【導(dǎo)讀】強(qiáng)了實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)與臨床科研力量。各課題組緊密結(jié)合重大心血管疾病臨床問題進(jìn)一步深入開展。Hepatology、CircRes）發(fā)表了多篇論文。組分變化與冠心病發(fā)病的關(guān)系研究等。這些研究工作在學(xué)校985項(xiàng)目支持下已經(jīng)啟動(dòng)，并結(jié)合。3為30篇、總IF，平均。會(huì)上獲獎(jiǎng)；并與多個(gè)國際知名的心血管研究院、所開展了廣泛的合作。本年度實(shí)驗(yàn)室的多項(xiàng)課。萬），985項(xiàng)目3項(xiàng)（萬），其他5項(xiàng)（萬）。獲省部級獎(jiǎng)三項(xiàng)。血管鈣化與糖尿病、慢性腎病病人的心血管并發(fā)癥高發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。重新轉(zhuǎn)分化，在鈣磷的刺激下，促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。相互結(jié)合,抑制其與受體結(jié)合，阻斷了受體下Smad1/5/8信號傳導(dǎo)途徑，最終抑制血管鈣化發(fā)生。VSMCs成骨表型轉(zhuǎn)變均得到顯著性逆轉(zhuǎn)。鈣化早期和鈣化晚期ATF4蛋白表達(dá)水平均明顯上調(diào)。結(jié)果表明ATF4介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡可能參與血管鈣化的發(fā)生。該成果還申報(bào)了2020年度。分泌，其中對內(nèi)毒素刺激引起的IgM分泌的抑制作用最為顯著，呈現(xiàn)時(shí)間和濃度依賴性。

　　

【正文】 用不影響電解質(zhì)平衡 ”。 適合高血壓等慢性病病人長期使用 。 本課題 擬 以尿素通道蛋白為靶點(diǎn)，從小分子化合物庫中 2319 個(gè)化合物中 篩選出高效、特異的尿素通道蛋白抑制劑，通過藥理學(xué)研究開發(fā)新型利尿藥。 利用 UTB 抑制劑紅細(xì)胞篩選模型，初步研究發(fā)現(xiàn)線索化合物 A04（已申報(bào)專利）在體外對尿素通道蛋白 UTB 抑制的半數(shù)有效劑量在微摩爾水平，且在有效劑量范圍內(nèi)沒有明顯細(xì)胞毒性。初步體內(nèi)藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)給予 A04 可增加尿量，降低尿滲透壓和 尿尿素濃度。 A04 是一尿素通道特異抑制劑，其具有明顯的利尿作用。 A04 有望開發(fā)成為新型利尿藥，并可作為 工具藥建立 尿素通道蛋白化學(xué)敲除動(dòng)物模型。 （ 九 ） 心血管生物信息學(xué)研究 ： （ 1） 藥物靶點(diǎn) 疾病基因點(diǎn)距離和藥物副作用的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，隨著距離的縮短，藥物的副作用程度確實(shí)在顯著降低，這表明縮短藥靶 疾病基因距離確實(shí)帶來了好處。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這一距離小到一定程度（ 3 和 4），藥物副作用程度達(dá)到最低值，然而，讓人吃驚的是，隨著這一距離的進(jìn)一步縮小，藥物副作用程度開始急劇增加。這表明縮短藥靶 疾病基因距離 3 和 4 是 最優(yōu)距離。因此，本文研究結(jié)果對于藥物研發(fā)具有很強(qiáng)的參考價(jià)值，并發(fā)表在 生物信息學(xué)權(quán)威期刊 Briefings in Bioinformatics（影響因子 ）上 。 （ 2） 發(fā)現(xiàn)新的疾病標(biāo)志物 大量的研究表明剪接相關(guān)序列，蛋白質(zhì)以及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生的突變會(huì)導(dǎo)致 RNA 剪接異常并與大量疾病的發(fā)生關(guān)系密切。 我們通過文獻(xiàn)挖掘和整理，構(gòu)建了 SpliceDisease 數(shù)據(jù)庫，其中包含與疾病相關(guān)的 2337 個(gè) RNA剪接突變并對每條 entries 包含了突變發(fā)生基因，序列位置，突變描述，文獻(xiàn)來源等方面內(nèi)容。該數(shù)據(jù)庫填補(bǔ)了 RNA 剪接與疾 病相關(guān)數(shù)據(jù)庫的缺乏，并已經(jīng)上線使用。該數(shù)據(jù)庫對 RNA 剪接的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)新的疾病標(biāo)志物，以及相關(guān)預(yù)測工具檢測方 20 面具有重要的參考價(jià)值。該研究結(jié)果發(fā)表在 Nucleic Acids Research 雜志上。 （ 3） 預(yù)測乙?；柑禺惖囊阴；稽c(diǎn)方法 蛋白質(zhì)乙酰化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種，在生物體內(nèi)起著重要作用 。通過傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)手段和質(zhì)譜等技術(shù)，大量的乙酰化蛋白被鑒定出來。但是，乙?；l(fā)生的過程中需要乙酰化酶的催化，該過程中乙酰化酶的信息還非常匱乏。該研究首次提出了預(yù)測乙酰化酶特異的乙?；稽c(diǎn)方法，算法的性能得到了計(jì)算和生物 實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持。該研究受到了審稿人的高度評價(jià)，審稿人評價(jià)填補(bǔ)了該領(lǐng)域的空白。該研究結(jié)果發(fā)表在 Mol Cell 。 （ 4） miRNA 生物信息學(xué)研究的新方向 MicroRNA (miRNA)作為一類新的重要遺傳因子，近年來實(shí)驗(yàn)科學(xué)有證據(jù)表明 miRNA 同樣也和各種環(huán)境因子（比如煙草、酒精、藥物、運(yùn)動(dòng)、壓力、空氣污染、重金屬以及飲食等）在影響表型上有協(xié)調(diào)作用。 然而，有關(guān) miRNA環(huán)境因子 表型三者相互作用關(guān)系的生物信息學(xué)研究還沒有，而類似研究對于更好的理解三者關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新的 miRNA環(huán)境因 子和表型的關(guān)系，探討更好的疾病分子標(biāo)記物或治療藥物都具有重要意義。在本研究中，我們整理注釋了miRNA、環(huán)境因子以及表型的相互作用關(guān)系，并構(gòu)建了生物信息學(xué)平臺。該研究為這一領(lǐng)域的第一個(gè)工作，開創(chuàng)了 miRNA 生物信息學(xué)研究的新方向。該研究結(jié)果發(fā)表在 Bioinformatics雜志上。同時(shí)，我們在 microRNA 與基因模式識別，基因泛素化等方面的研究取得了一些成果。 （十） 不同腎功能狀態(tài)急性冠脈綜合征患者抗栓治療的監(jiān)測研究 （ 1） 該研究 入選擬接受介入治療的非 ST 段抬高的急性冠脈綜合征患者 739 例；按照目前指南 進(jìn)行臨床干預(yù)；記錄基線臨床資料，包括 eGFR、傳統(tǒng)凝血指標(biāo)、新型血栓監(jiān)測指標(biāo) Sonoclot監(jiān)測。完成了對患者住院期間缺血及出血事件的隨訪；分析了腎功能對凝血指標(biāo)及出凝血事件的影響；分析了傳統(tǒng)凝血指標(biāo)與新型凝血指標(biāo)對缺血及出血事件的相關(guān)性 。 （ 2） 該研究首次在 ACS 患者 中 采用 Sonoclot 指標(biāo)監(jiān)測不同腎功能狀態(tài)對抗栓強(qiáng)度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)： ① 腎功能狀態(tài)顯著影響傳統(tǒng)凝血指標(biāo)， eGFR60ml/ 患者 PT、纖維蛋白原水平、 DDimer 顯著升高； ② PCI前 Sonoclot 指標(biāo) CR 顯著延長。 （ 3） 該研究 首次在 ACS 患者中評價(jià)新型血栓監(jiān)測指標(biāo) Sonoclot 與 PCI 圍術(shù)期預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)： ① Sonoclot 指標(biāo)與 PCI 術(shù)后心肌梗死發(fā)生率具有相關(guān)性， gbCR 大于24U/min 的患者發(fā)生 PCI 術(shù)后心梗的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加； ② gbACT 與 PCI 術(shù)后出血事 21 件發(fā)生率顯著相關(guān)； ③ Sonoclot 指標(biāo)與傳統(tǒng)凝血指標(biāo)具有顯著相關(guān)性。 （十一） 尾加壓素 II 在血管重構(gòu)中對外膜的作用及機(jī)制研究 （ 1） 霍勇教授研究室 在上一年度研究基礎(chǔ)上 , 進(jìn)一步在細(xì)胞水平研究 UII 和 AngII 在介導(dǎo)血 管外膜成纖維細(xì)胞增殖，表型轉(zhuǎn)化及膠原分泌過程中的相互調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在離體培養(yǎng)的血管外膜成纖維細(xì)胞上觀察到： ① UII 濃度依賴性促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞 AngII 分泌水平及其受體 AT1 mRN 表達(dá)水平增加； ② AngII 時(shí)間及濃度依賴性促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞 UII 分泌水平及其受體 GPR14 mRNA 表達(dá)水平增加。 （ 2） 研究 UII 與 AngII 及 VEGF 在血管重構(gòu)中對血管外膜成纖維細(xì)胞增殖的調(diào)控作用及三 者之間的相互關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn) ： ① UII 和 AngII 時(shí)間及濃度依賴性促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞分泌 VEGF； ② UII 和 AngII 對 VEGF 的分泌具有協(xié)同作用。 （ 3） 細(xì)胞水平研究氧化應(yīng)激在 UII 介導(dǎo)血管外膜成纖維細(xì)胞增殖，表型轉(zhuǎn)化及膠原分泌過程 中的作用及機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn) ： ① UII 濃度依賴性促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞 NADPH 氧化酶功能亞基 p22phox 表達(dá)水平增加； UII 通過調(diào)節(jié) NADPH 氧化酶參與對血管外膜氧化應(yīng)激水平的調(diào)控； ② UII 對 高糖狀態(tài)下培養(yǎng)（模擬糖尿病環(huán)境）的血管外膜成纖維細(xì)胞氧化應(yīng)激水平的影響與葡萄糖濃度有關(guān)； ③ TGFβ1 通路參與了 UII 介導(dǎo)的還原型輔酶 Ⅱ （ NADPH）的激活及其亞基 p22phox 表達(dá)水平的調(diào)節(jié)； ④ UII 通過 p38MAPK 和 ERK通路上調(diào) 5脂肪氧合酶（ 5LO）的表達(dá) , 表明 UII 可能通過調(diào)控 5LO 途徑參與血管外膜的炎癥反應(yīng)，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。 首發(fā)基金 “ 血漿兒茶酚抑素水平對心力衰竭診斷及預(yù)后評估的作用研究 ” 和高校博士點(diǎn)新教師基金“兒茶 酚抑素在心肌缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用及機(jī)制研究 ” 在繼續(xù)進(jìn)行中。目前觀察隨訪患者和部分檢測已完成。 國家自然基金青年基金“尾 加壓素 II 在心房纖維化中的作用及機(jī)制”也在繼續(xù)進(jìn)行中。 22 附件： 一、 發(fā)表論文和論著情況 目錄 2020 年發(fā)表的論文目錄（共計(jì) 80 篇 其中被 SCI 收錄 70 篇， IF=10 為 1 篇、 IF 510為 20 篇、 IF 35 為 19篇、 IF?3 為 30 篇、總 IF ，平均 。專著 2 本 ） 1. Li J, Chi Y, Wang C, Wu J, Yang H, Zhang D, Zhu Y, Wang N， Yang J*, Guan Y*. Pancreaticderived factor promotes lipogenesis in the liver: Role of FOXO1 signaling pathway. Hepatology . 2020 Jun。53(6):190616 (IF ) 2. Fu Y, Hou YJ, Fu CL, Gu MX, Li CH, Kong W, Wang X, Shyy John . , Zhu Y*. A Novel Mechanism of γ/δTLymphocyte and Endothelial Activation by Shear Stress The Role of EctoATP Synthase β Chain. Circ Res. 2020, 108:410417. ( IF ) 3. Du Y, Wang Y, Wang L, Liu B, Tian Q, Liu CJ, Zhang T, Xu Q, Zhu Y, Ake O, Qi Y, Tang C, Kong W*, Wang X. Cartilage oligomeric matrix protein inhibits vascular smooth muscle calcification by interacting with bone morphogeic protein2. Circ Res. 2020 Apr 15。 108: 917928. （ IF ） 4. Fu Y, Hou Y, Fu C, Gu M, Li C, Kong W, Wang X, Shyy JY, Zhu Y. A Novel Mechanism of {gamma}/{delta} TLymphocyte and Endothelial Activation by Shear Stress: The Role of EctoATP Synthase {beta} Chain. Circ Res. 2020 Feb 18。108(4):4107. （ IF:） 5. Wang J, Li Z, Qiu C, Wang D, and Cui Q*. The relationship between rational drug design and drug side effects. Briefings in Bioinformatics， 2020 Sep 23. (article, 第 1完成單位 , IF ) 6. Li TT*, Du YP, Wang LK, Huang L, Li WL, Lu M, Zhang XG, Zhu WG*. Characterization and prediction of lysine (K)acetyltransferase (KAT) specific acetylation sites. Mol Cell Proteomics. 2020 Sep 30. [Epub ahead of print] （ article, 第 1 完成單位 , IF ） 7. Han Q, Zhang X, Xue R, Yang H, Zhou Y, Kong X, Zhao P, Li J, Yang J, Zhu Y and Guan Y*. AMPactivated protein kinase potentiates hypertonicityinduced apoptosis by blocking the NFκB/COX2 survival pathway in renal medullary interstitial cells. J Am Soc Nephrol. 2020 Oct。22(10):1897911 (IF ) 8. Cui X, Wang Y, Tang Y, Liu Y, Zhao L, Deng J, Xu G, Peng X, Ju S, Liu G* and Yang H：Seipin ablation in mice results in severe generalized lipodystrophy. Human Molecular Geics, 2020， 20(15):302230（ ） 9. Zhu S, Xue R, Zhao P, Fan FL, Kong X, Zheng S, Han Q, Zhu Y, Wang N, Yang J*, Guan Y*. Targeted disruption of the prostaglandin E2 EP2 receptor exacerbates vascular neointima formation in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 Aug。31(8):173947 (IF ) 10. Liu YN, Li YM, Li T, Lu HF, Jia ZQ, Wang WP, Chen P, Ma KT, Zhou CY*. POU homeodomain protein OCT1 modulates islet 1 expression during cardiac differentiation of P19CL6 cells. Cell Mol Life Sci. 2020 Jun。68(11):19691982. (article, 第一完成單位 , ) 23 11. Zhao M, Xu M, Cai Y, Zhao G, Guan Y, Kong W, Tang C, Wang X*. Mitochondrial reactive oxygen species promote p65 nuclear translocation mediating highphosphateinduced vascular calcification in vitro and