【正文】 （ 1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。 （ 2）取供試品溶液， 制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。 （ 替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法 ） （ 1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。 （ 2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加 ％硫酸銅溶液 1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。 重新做考察 :取樣量 ,輔料干擾 ,延伸 環(huán)境友好 Page 75 碘值、皂化值、酸值 折光率 比旋度 熔點 相對密度 餾程 吸收系數(shù) 黏度 凝點 物理常數(shù)研究 吸收系數(shù) 物理意義為當(dāng)溶液濃度為 1%（ g/ml） ,液層厚度為 1cm時的吸光度數(shù)值。 研究意義及應(yīng)用趨勢的改變 原始記錄問題 Page 77 干燥失重 重金屬 溶液的澄清度 硫酸鹽 酸堿度 氯化物 水分 銨鹽 結(jié)晶性 一般檢查項研究 按照凡例要求，在標(biāo)準(zhǔn)中增訂 【 制法要求 】 來源于 人尿 或 動物組織 ，采用 提取工藝 制備的 供注射用 的原料藥或直接 與傷口接觸 的制劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加 【 制法要求 】 ，重申其生產(chǎn)過程的安全性要求。 供 其他劑型 用原料（如口服制劑）暫未在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂 【 制法要求 】 ，而由 凡例 作 統(tǒng)一規(guī)范 。 【 制法要求 】 的表述形式 例 1：肝素鈉（動物組織提?。? 本品應(yīng)從檢疫合格的 豬或牛腸粘膜 中提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合現(xiàn)行版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活 驗證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染。 例 2：尿促性素（人尿提取） 本品應(yīng)從健康人群的尿中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 要求。本品在生產(chǎn)過程中需經(jīng)適宜的工藝方法處理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等滅活。 例 3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑） 本品應(yīng)從檢疫合格的?；蜇i血中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 要求。 ? 《 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ? 在選擇參比對照時一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品已在我國上市，一般 首選原發(fā)廠產(chǎn)品 作為參比對照；如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用 研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛 的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比對照；也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對比， 優(yōu)選質(zhì)量較好 的產(chǎn)品作為參比對照。 比較 研究的標(biāo)尺問題 被仿制藥品的選擇原則 原研品 認(rèn)可度高 首仿品 被仿品 ?注意 ： 可比性 貯存時間大致相同！ ? 真實性 – 提供發(fā)票、標(biāo)簽、批號或照片 比較 研究的標(biāo)尺問題 被仿制藥品的選擇原則 比較 研究的標(biāo)尺問題 購買的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品 對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品 權(quán)威性 真實性 準(zhǔn)確性 發(fā)票、標(biāo)簽、批號、分析報告單、鹽基 /堿基、水分 ?詳細(xì)精制方法、質(zhì)量檢驗報告 ?標(biāo)定方法與結(jié)果 ? 詳細(xì)提取精制方法、質(zhì)量檢驗 報告、標(biāo)定方法與結(jié)果 詳細(xì)合成精制方法、質(zhì)量檢驗報告、標(biāo)定方法與結(jié)果 純化精制 提取精制 合成精制 比較 研究的標(biāo)尺問題 非購買的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品 ? 標(biāo)定者 測定結(jié)果（ %） n 均值（ %） RSD（ %） ? 1. %， %， %， %， % 5 % % ? 2. %， %， %， %， % 5 % % ? 3. %， %， %， %， % 5 % % ? 經(jīng) Corchan檢驗，三位標(biāo)定者的 方差沒有差異 ，均來自同一正態(tài)分布 。用 Dixon法檢驗 15組數(shù)據(jù)中的最大值%，最小值 % 均非 離群值 。 ? S ? 置信區(qū)間 μ= X177。 = 177。 ? n1/2 ? 標(biāo)定結(jié)果的置信區(qū)間為 ~%，因此，本批對照品的色譜純度 總均值為 %。 對比研究 ≠對比檢驗 研究項目 ≠ 原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 考察方法 ≠ 原法定標(biāo)準(zhǔn) 比較 研究的范圍與方法 考察項目與方法的選擇原則 物料不同 －原料、輔料 分析對象 ｛ 工藝不同 －路線、中間體 設(shè)備不同 －參數(shù) 不全面 －沒的學(xué) 已有標(biāo)準(zhǔn) ｛ 不完善 －不應(yīng)學(xué) 不適用 －不能學(xué) 為什么呢？ 產(chǎn)品生產(chǎn)個性 應(yīng)關(guān)注 標(biāo)準(zhǔn)隱性變化 同類最新動態(tài) 如何在已有標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上變化拓展 如何借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) 讀懂 取長補(bǔ)短 更上一層樓 學(xué)到位 + 先進(jìn)性 完成時應(yīng)該是當(dāng)時最為嚴(yán)格的同品種標(biāo)準(zhǔn) 專屬性 僅屬于某個企業(yè)專有 個性化 某些項目的適用性及推廣性較差 保密性 非公開的，僅在 CDE，中檢所和口岸所等部門存檔 進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的特點 ? 棄去 5ml初濾液 ? 用 xx膜過濾， ? 柱溫 25℃ ? 加預(yù)柱 ? 用聚四氟酰胺小瓶 ? 機(jī)械振搖 xx分鐘等等 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn)－ 讀懂、學(xué)到位 ? 對于不該學(xué)的、不方便學(xué)的、學(xué)不了的、需轉(zhuǎn)換的要盡量不降低質(zhì)控水平替換 ? 例如 :某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條件下僅膨脹而不溶解的材料進(jìn)行包衣，以保證服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解 ， 包衣的質(zhì)量與服用后的刺激性相關(guān) 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 ? 耐水時間：取本品 20片，分別置 2只裝有200ml水的燒杯中，每只燒杯中放置 10片，在 37177。 ℃ 水浴中保溫，觀察各片 破裂，崩解時間 ， 20片的耐水時間平均值應(yīng)超過45分鐘，小于 20分鐘的不得多于 2片， 小于 10分鐘的不得多于 1片 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 ? 該檢查項立意雖好，但實驗設(shè)計和限度制訂還不夠科學(xué)合理。比如，根據(jù)破裂還是完全崩解記錄時間標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確，而通常從破裂到完全崩解是需要一段時間的，現(xiàn)在靜態(tài)檢驗間距就會更大；還有，如果耐水時間平均值規(guī)定應(yīng)超過 45分鐘，還允許有小于 10分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的質(zhì)量差異就過大。 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 ? 耐水時間 取本品 20片，分別置 2個裝有200ml水的燒杯中，每個燒杯放入 10片，在 37℃ 177。 ℃ 水浴中保溫，觀察各片的破裂情況， 45分鐘內(nèi)各片均應(yīng)完整不破裂，如有破裂， 20片的耐水時間平均值應(yīng)不低于 45分鐘，在 20分鐘內(nèi)破裂的片子不得多于 2片，且在 10分鐘內(nèi)不得有片破裂。 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 Thank You!