【正文】 edipasvirAUC暴露約人在推薦臨床劑量時(shí)暴露分別5和2倍。Sofosbuvir：當(dāng)在大鼠評價(jià)時(shí)Sofosbuvir對胚胎胎兒活力或?qū)ιo影響。在最高測試劑量時(shí)，對主要循環(huán)代謝物GS331007AUC暴露為人在推薦臨床劑量時(shí)暴露的約5倍。Sofosbuvir：在大鼠GS9851后(一種立體異構(gòu)體混合物含約50%sofosbuvir)劑量2,000mg/kg/day共5天觀察到心臟退行性變和炎癥。在這個(gè)劑量，對主要循環(huán)代謝物GS331007的AUC暴露為在推薦臨床劑量時(shí)人暴露較高約17倍。在小鼠，大鼠，或犬在研究至3個(gè)月，6個(gè)月，或9個(gè)月，在GS331007AUC暴露比在推薦臨床劑量時(shí)人暴露較高分別約24，5，或17倍時(shí)未觀察到心臟退行性變或炎癥。此外，大鼠2年致癌性研究sofosbuvir劑量至750mg/kg/day后在GS331007AUC暴露人在推薦臨床劑量時(shí)人暴露的約9倍時(shí)未觀察到心臟退行性變或炎癥。14臨床研究在三項(xiàng)3期試驗(yàn)1518例有基因型1慢性丙肝(CHC)與代償肝病受試者中評價(jià)HARVONI的療效：●研究ION3：非肝硬化未治療過受試者[見臨床研究()]，●研究ION1：肝硬化和非肝硬化未治療過受試者[見臨床研究()]，和●研究ION2：肝硬化和非肝硬化受試者以前用一種基于干擾素方案治療失敗，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案[見臨床研究()]。所有三項(xiàng)3期試驗(yàn)評價(jià)HARVONI的療效(1個(gè)固定劑量片90mgledipasvir和400mgsofosbuvir每天給藥1次)有或無利巴韋林。每項(xiàng)試驗(yàn)固定治療時(shí)間。為使用高純系統(tǒng)臨床試驗(yàn)期間用COBASTaqManHCV試驗(yàn)()測量血清HCVRNA值。分析定量低限(LLOQ)25IU/mL。持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)是主要終點(diǎn)和被定義為停止治療后在12周時(shí)HCVRNA小于LLOQ。復(fù)發(fā)是次要終點(diǎn)，被定義為HCVRNA大于或等于LLOQ有2次連續(xù)值或治療結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)HCVRNA小于LLOQ后治療階段后期間可得到的最末治療后測量。未治療過無肝硬化成年 ─ ION3(研究0108)ION3是在未治療過非肝硬化有基因型1CHC受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，開放試驗(yàn)。受試者以1:1:1比值被隨機(jī)化至以下三治療組之一和按HCV基因型(1a相比1b)分層：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI+利巴韋林共8周。跨越治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征被平衡。647例被治療受試者中，中位年齡55歲(范圍：20至75)；受試者男性58%；78%是白種人；19%是黑種人；6%是西班牙裔或拉丁裔；均數(shù)體重指數(shù)為28kg/m2(范圍：18至56kg/m2)；81%有基線HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；80%有基因型1aHCV感染；73%有非C/CIL28B等位基因(CT或TT)。表6展示在ION3試驗(yàn)對HARVONI治療組HARVONI治療8和12周后反應(yīng)率。利巴韋林與HARVONI未顯示增加觀察反應(yīng)率。因此，表6中未展示HARVONI+利巴韋林臂。HARVONI的8周治療和HARVONI的12周治療間治療差別是–%(%可信區(qū)間–%%)。有基線HCVRNA6millionIU/mL受試者中，用HARVONI的8周治療持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)為97%(119/123)和用HARVONI12周治療為96%(126/131)。表7中按基線病毒負(fù)荷展示復(fù)發(fā)率。未治療過有或無肝硬化成年 ─ ION1(研究0102)ION1是在865例未治療過有基因型1CHC包括有肝硬化受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，開放試驗(yàn)評價(jià)用HARVONI有或無利巴韋林治療12和24周。受試者以1:1:1:1比值被隨機(jī)化接受HARVONI共12周，HARVONI+利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI+利巴韋林共24周。按存在或缺乏肝硬化和HCV基因型(1a相比1b)分層隨機(jī)化。中期對主要終點(diǎn)持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)分析包括所有被納入12周治療組受試者(N=431)。對所有納入24周治療組受試者(N=434)在中期分析時(shí)間不能得到SVR率?？缭街委熃M人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征被平衡。865例被治療受試者中，中位年齡為54歲(范圍：18至80)；59%受試者男性；85%是白種人；12%是黑種人；12%是西班牙裔或拉丁裔；均數(shù)體重指數(shù)為27kg/m2(范圍：18至48kg/m2)；79%有基線HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；67%有基因型1aHCV感染；70%有非C/CIL28B等位基因(CT或TT)；和16%有肝硬化。表8展示在ION1試驗(yàn)中對HARVONI治療共12周組反應(yīng)率。利巴韋林與HARVONI顯示不增加觀察的反應(yīng)率，因此，在表8中未展示HARVONI+利巴韋林臂。表9中展示對選定亞組反應(yīng)率。以前治療過有或無肝硬化成年 ─ ION2(研究 0109)ION2是在基因型1HCV感染有或無肝硬化受試者以前用一種基于干擾素方案，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案治療失敗的一項(xiàng)隨機(jī)化，開放試驗(yàn)評價(jià)HARVONI有或無利巴韋林12和24周治療。受試者以1:1:1:1比值被隨機(jī)化接受HARVONI共12周，HARVONI+利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI+利巴韋林共24周。按存在或缺乏肝硬化，HCV基因型(1a相比1b)和對以前HCV治療反應(yīng)(復(fù)發(fā)/突破相比無反應(yīng))分層隨機(jī)化?？缭街委熃M人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征被平衡。440例被治療受試者中，中位年齡為57歲(范圍：24至75)；65%受試者男性；81%是白種人；18%是黑種人；9%為西班牙裔或拉丁裔；均數(shù)體重指數(shù)為28kg/m2(范圍：19至50kg/m2)；89%有基線HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；79%有基因型1aHCV感染；88%有非C/CIL28B等位基因(CT或TT)；和20%有肝硬化。聚乙二醇化干擾素和利巴韋林以前治療失敗受試者47%。在這些受試者中，49%是復(fù)發(fā)/突破和51%為無反應(yīng)者。以前聚乙二醇化干擾素和利巴韋林與一種HCV蛋白酶抑制劑失敗的受試者為53%。在這些受試者中，62%為復(fù)發(fā)/突破和38%為無反應(yīng)者。表10展示在ION2試驗(yàn)中對HARVONI治療組反應(yīng)率。利巴韋林未顯示增加用HARVONI觀察的反應(yīng)率。因此，在表10中沒有展示theHARVONI+利巴韋林臂。有可得到SVR12和SVR24數(shù)據(jù)(206/218)受試者中，在ION2研究中所有實(shí)現(xiàn)SVR12受試者也實(shí)現(xiàn)SVR24。在表11和12中展示對選定亞組的反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率.16如何供應(yīng)/貯存和處置HARVONI片是橙色，菱形，膜包衣，在片的一側(cè)凹陷有“GSI”和另一側(cè)“7985”。每瓶含28片(NDC6195818011)，硅膠干燥劑，聚酯卷材，和被密封在防兒童蓋內(nèi)。貯存在室溫低于30176。C(86176。F)?！裰辉谠既萜鲀?nèi)分發(fā)。●如密封瓶蓋破壞打開或丟失不要使用。17患者咨詢資料勸告患者閱讀FDA批準(zhǔn)的患者說明書(患者資料)。藥物相互作用告知患者HARVONI可能與其他藥物相互作用。忠告患者使用任何其他處方或非處方藥或草藥產(chǎn)品包括圣約翰草報(bào)告其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)()和藥物相互作用(7)]。丙肝病毒傳播告知患者不知道對傳播丙型肝炎感染治療，和在治療期間適當(dāng)主要防止丙肝病毒傳播或治療失敗事件應(yīng)采取措施。給藥勸告患者HARVONI應(yīng)按照定期給藥時(shí)間表每天1次有或無食物。如一例患者在規(guī)定時(shí)間沒有服用HARVONI，應(yīng)在回憶時(shí)在相同天立即服用。下一天恢復(fù)尋常時(shí)間表。忠告患者在一天內(nèi)不要服用超過1片HARVONI。