【正文】 設(shè)計 從全基因組數(shù)據(jù)庫篩選靶序列 重組表達(dá)抗原蛋白 新疫苗 動物模型效果評估 DNA疫苗 確定 silicon候選序列 計算機(jī)表位預(yù)測 96 新型疫苗涉及領(lǐng)域 ● 傳統(tǒng)概念上的疫苗 ——以預(yù)防為目的 感染因子 非感染因子：腫瘤疫苗（ HPV等），抗孕疫苗 ● 治療性疫苗 感染因子 :乙肝、丙肝， HIV等 非感染因子：腫瘤疫苗，自身免疫病疫苗，戒煙疫苗等 97 98 Science 305： 205208, 2022 Therapeutic Vaccines for Chronic Infections Brigitte Autran et al: 治療性疫苗 抗感染 99 HPV治療性疫苗的臨床觀察 Lancet Oncol 2022。 10: 975–80 100 結(jié)核 、幽門螺桿菌、鏈球菌、院內(nèi)感染、敗血性休克、衣原體肺炎、大腸桿菌引發(fā)泌尿系感染、牛痘、炭疽、出血熱、 RSV（兒童下呼吸道感染）、瘧原蟲、白色念珠菌、朊（牛海綿體腦病） Therapeutic vaccines in Clinical trials 101 2022年 4月 29日， FDA批準(zhǔn)了首個用于治療腫瘤的疫苗 ——Provenge。 Provenge由總部位于西雅圖的 Dendreon公司研發(fā)而成，它令罹患晚期前列腺癌的患者的平均存活時間延長了超過 4個月。 治療性疫苗 －－ 抗腫瘤 102 治療性疫苗 －－ 其他 ◆ 抗過敏：以 IgE受體為疫苗；誘導(dǎo)免疫耐受； ◆ 治療自身免疫?。辉缋闲园V呆 ◆ 戒煙、戒毒 ◆ 治療高血壓 ◆ 抗孕疫苗 103 M. R. Downham et al. Br J Clin Pharmacol 56, 505–512,2022 血管緊張素 I疫苗誘導(dǎo)抗體治療高血壓 104 戒煙疫苗 PLoS Medicine 2022， Vo2 （ 9 ）： 860863 105 尼古丁疫苗臨床效果分析 106 Novel Therapies for Alzheimer’s Disease (AD，阿爾茨采默病 ) Dr. Armin W. M228。der,SBA April 3, 2022 107 經(jīng)血腦屏障入腦 吸收入血 阿片類（嗎啡） 激動腦內(nèi)阿片受體 精神依賴性 身體依賴性 免疫小鼠所產(chǎn)生 的抗體阻斷嗎啡 進(jìn)入血腦屏障 進(jìn)入嗎啡量減少 , 興奮性降低 嗎啡疫苗原理 109 MBC及 M6SBC免疫對嗎啡依賴小鼠戒斷癥狀的影響 050100150200250300350400450M o d e l M B C M 6 S B CJ u m p p i n g t i m e s / 1 5 m i nJ u m p p i n g l a t e n c y ( s )*******Mean177。 SD, n=10. *P, **P vs model group. 趙文忠，李琳等 . 中國藥物依賴性雜志 2022， 13（ 1）： 2932 110 MBC及 M6SBC免疫小鼠 腦組織 中嗎啡的濃度 051015202530C o n t r o l M o d e l M B C M 6 S BCConcentration of morphine inbrain(ng/ml)******Mean177。 SD, n=10. *P, **P vs model group 李琳等 . 中國藥學(xué)雜志 , 2022, (16) 111 112 制備催化性抗體的關(guān)鍵： 具過渡態(tài)結(jié)構(gòu)抗原的制備 可卡因疫苗及抗體的制備 113 針對可卡因的催化性單抗 15A10對注射 LD90（ 16mg/Kg）大鼠的保護(hù)作用 （ P) 114 1. 何謂 T細(xì)胞識別表位與 B細(xì)胞識別表位 ? 其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是什么 ? 2. 什么是 CD抗原 ? 研究 CD抗原的意義何在 ? 3. 為什么要對抗原進(jìn)行改造或重新設(shè)計 ? 4. 請舉例說明抗原在你的實(shí)際工作中的應(yīng)用 , 及是否具進(jìn)一步應(yīng)用的可能性 ? 你對此有何設(shè)想 ? 5. 理想的疫苗應(yīng)具備哪些條件 ？ 6. 何謂治療性疫苗 ? 與傳統(tǒng)的疫苗有何不同 ? 7. 哪些先進(jìn)技術(shù)可用于抗原的研究 ? 思考題 . 115 本講座引用的部分圖片來自 : 軍事醫(yī)學(xué)科研院三所 沈倍奮院士 第三軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)教研室 吳玉章教授 暨南大學(xué)生命科學(xué)院 曾耀英教授 Epitomics, Inc. US 余國良博士 Stanford 王德農(nóng)博士 116 End！ 117 Poison ivy / poison oak reaction active hapten molecule 118 119 對黃熱病疫苗免疫原性的預(yù)測與評估 Nature Immunology,10: 116, 2022 120 國際生化與分子生物學(xué)協(xié)會（ IUBMB）： ? 一級結(jié)構(gòu)： 多肽鏈中氨基酸的序列 ? 二級結(jié)構(gòu)： 多肽鏈骨架的局部空間構(gòu)象： α 螺旋、β 片層、結(jié)構(gòu)模塊等 ? 三級結(jié)構(gòu)： 整個肽鏈的折疊情況 ? 四級結(jié)構(gòu)： 蛋白質(zhì)亞基的非共價結(jié)合 . 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu) . 121 抗原表位與抗體互補(bǔ)位的構(gòu)像性聚合 圖示 H 1～ 3:重鏈 CDR L1～ 3: 輕鏈 CDR 黑色 : 單抗 PC283 深灰 : 單抗 PC282 淺灰 :單抗 PC287 Q2~G8: 抗原肽殘基 A: 抗體與抗原結(jié)合狀態(tài)的構(gòu)像 。 B: 抗體構(gòu)像 122 T細(xì)胞和 B細(xì)胞抗原表位的特性的比較 T細(xì)胞識別表位 B細(xì)胞識別表位 表位受體 TCR BCR MHC分子 必需 不需 表位性質(zhì) 主要是變性多肽 天然多肽、多糖、脂 多糖、有機(jī)化合物 表位大小 812氨基酸 (CD8+T) 515氨基酸、 57單糖 1217氨基酸 (CD4+T) 或 57個核苷酸 表位類型 線性表位 構(gòu)象表位、線性表位 表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面 123 HIV結(jié)構(gòu)模式圖 124 位點(diǎn)掃描多肽文庫的活性及序列分析 － 對天然序列的成功改造 A圖 位點(diǎn)掃描多肽文庫進(jìn)行檢測，Y軸為 T細(xì)胞激活指數(shù)（ Stimulation Index） B圖 為推導(dǎo)的序列合成后活性與天然序列的比較，最下面為天然配體的氨基酸序列。 125 廣譜中和性抗體 2G12識別 HIV1 gp120表面靜默區(qū)的糖結(jié)構(gòu) Antibody Domain Exchange Is an Immunological Solution to Carbohydrate Cluster Recognition Science 300:2065,2022 126 127 中國狂犬病現(xiàn)狀：投入世界第一 效果倒數(shù)第二 【 中青報 20220907】 根據(jù) WHO報告，這種病死率高達(dá) 100%的人獸共患中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染病，每年導(dǎo)致全球 。 中國的該病死亡率 2400人以上，居全球第二位。 中國也是全球狂犬病疫苗的第一大生產(chǎn)國和使用國，相關(guān)費(fèi)用每年超過 100億元。 “付出的代價是世界第一，效果卻是世界倒數(shù)第二?！? “這說明中國狂犬病防治策略出現(xiàn)了路線性的問題?！? “全世界超過 80%的狂犬病疫苗“都被中國人打了” “農(nóng)業(yè)部管的狗咬了衛(wèi)生部管的人”