【正文】 周血細(xì)胞和骨髓細(xì)胞 染色體畸變、姊妹染色單體交換。其結(jié)果是引起再生障礙性貧血或因骨髓增生不良，最終導(dǎo)致急性髓性白血病。 （５）癌基因的激活。腫瘤的發(fā)生往往并非單一癌基基因的激活，通常是兩種或兩種以上癌基因突變的協(xié)同作用。 苯致急性髓性白血病可能與 ras、cfos、 cmyc等癌基因的激活有關(guān) 。 國(guó)際癌癥研究中心已確認(rèn)苯為人類致癌物。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 127 ? 國(guó)內(nèi)外目前正在開展苯激活原癌基因方面的研究，試圖從分子水平去認(rèn)識(shí)苯中毒的發(fā)病機(jī)制。目前已知 ras基因是人急性、慢性白血病的相關(guān)癌基因。 ? 夏俊杰（ 1994）、夏昭林等（ 1995）應(yīng)用 PCRBlot和 DotBlot技術(shù)及特異 Kiras基因探針，先后分別對(duì) 103名和 41名接苯工人的白細(xì)胞進(jìn)行癌基因檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在 103名中有 4例外周血白細(xì)胞 Kiras基因 12位點(diǎn)密碼子 G→T 突變； 41名中 1例G→T 突變。兩組接苯工人中均未發(fā)現(xiàn) Haras和 myc基因突變。對(duì)照工人皆未檢出基因突變。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 128 ? 此外，慢性接觸苯的健康危害程度還與個(gè)體的遺傳易感性如毒物代謝酶基因多態(tài)、 DNA修復(fù)基因多態(tài)等有關(guān)。有報(bào)告６例苯所致白血病患者，其中： 例１和例２為叔侄； 例３和例４為表親； 例５和例６為父子。 ? 如此緊密的家族聯(lián)系提示了遺傳因素的存在，而苯可作為外來(lái)或環(huán)境因素；認(rèn)為 苯致白血病可能是內(nèi)因和外因二者結(jié)合的結(jié)果，另亦可能有家族特異性的因素存在。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 129 ： 短時(shí)間內(nèi)吸入大量苯蒸氣以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主 。 輕者：輕者表現(xiàn)為興奮 、 欣快感 ， 步態(tài)不穩(wěn) ，以及頭暈 、 頭痛 、 惡心 、 嘔吐等苯醉 ， 粘膜刺激癥狀 。 重者：重者可出現(xiàn)意識(shí)模糊 ， 由淺昏迷進(jìn)入深昏迷或出現(xiàn)抽搐 ， 甚至導(dǎo)致呼吸 、 心跳停止 。 臨床表現(xiàn)： 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 130 急性苯 中毒機(jī)制 ? 主要與親脂性苯潴留于細(xì)胞膜中的量較多，使膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)發(fā)生腫脹有關(guān)。 ? 高濃度苯易透過(guò)血腦屏障，影響腦細(xì)胞膜和膜蛋白的功能，擾亂膜的脂質(zhì)和磷脂代謝，抑制腦細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)功能，使三磷酸腺苷合成減少，乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)不能生成，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻醉。 ? 極高濃度下，可直接因缺氧招致窒息、急性肺水腫、腦水腫、內(nèi)臟出血等。 ? 體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)量鄰苯二酚以及應(yīng)激狀態(tài)下分泌過(guò)多腎上腺素也可導(dǎo)致心室顫動(dòng)，造成猝死。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 131 白細(xì)胞異常（總數(shù) ↓ 及中性粒細(xì)胞有 中毒性顆粒、空泡和破碎細(xì)胞） 全血細(xì)胞減少（再障） 慢性中毒 1）神經(jīng)系統(tǒng)： ① 中毒性類神經(jīng)綜合征 ② 植物神經(jīng)功能紊亂 2）造血系統(tǒng)： WBC 下降 4000個(gè) /mm3有診斷意義 血小板 ↓ ，伴有出血傾向 皮膚、粘膜 出血及紫癜 月經(jīng)過(guò)多 多為急性粒細(xì)胞白血病 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 132 ? 至今尚未見急性中毒致骨髓損害的報(bào)道。 ? 慢性苯中毒致骨髓損害早于外周血，加之苯中毒骨髓象并無(wú)特異性，故骨髓象與周圍血象并不完全符合。據(jù)其主要特征可分為四種類型。 a)正常骨髓象，約占 50%左右，雖有損害，但獲代償，故骨髓細(xì)胞增生相尚屬正常。見于輕、中度中毒者。 b)增生不良骨髓象，約占 30%～ 35%左右，表現(xiàn)前期細(xì)胞明顯減少，輕者僅限于粒細(xì)胞系列，中度者殃及巨核細(xì)胞，重者三個(gè)系列都增生不良、有核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，呈再障表現(xiàn)，苯中毒再障多見此型。 c)增生活躍骨髓象，約占 15%左右，一次骨髓檢查是不同程度的增生活躍相，可能系局灶性。 d)巨幼紅細(xì)胞性骨髓象，約占 1%～ 2%，可發(fā)展為紅白血病。 骨髓象改變 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 133 苯中毒再生障礙性貧血 自 1897年 Cenoir等報(bào)道首例、 1916年 Selling證實(shí)至今，人們認(rèn)識(shí)已有百年歷史。一般多見于較長(zhǎng)期大量苯接觸者，尤以大量接觸高濃度苯的青年女性為多見，工齡可以短到僅 3個(gè)月?；颊叱腥矸αΑ㈩^暈、眼花、心悸外，常有較多的神經(jīng)癥狀，周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等；常因感染而發(fā)熱；多伴有明顯出血傾向和進(jìn)行性貧血癥，如面色萎黃、瞼結(jié)膜及唇甲蒼白，粘膜與皮下呈廣泛性出血點(diǎn)及淤斑等，眼底檢查可見到視網(wǎng)膜出血。少數(shù)并發(fā)溶血者還可出現(xiàn)黃疸。外周血可見全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少等；骨髓細(xì)胞增生可呈減低或正常相，以前者發(fā)生率、死亡率及苯白血病發(fā)生率較高。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 134 3）其它系統(tǒng)損害 近年研究顯示，苯對(duì)生殖系統(tǒng)損害已被證實(shí)，尤對(duì)青春期婦女影響明顯，接苯女工不僅經(jīng)血量增多，經(jīng)期延長(zhǎng)，而且痛經(jīng)、自然流產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥等發(fā)生率增加，胎兒畸形也較多見。還可使免疫功能失調(diào)，周圍細(xì)胞核質(zhì)受損等。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)肝組織中脂肪沉積、氣球樣變性、嗜酸樣變性等，但在臨床，即使重度慢性苯中毒再障患者，也尚未查到肝臟損害。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 135 根據(jù)我國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)（ GBZ682022）進(jìn)行診斷和處理 診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理原則 1）急性 ①短期內(nèi)吸入大量高濃度苯蒸氣史； ②中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用表現(xiàn)。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 136 ①較長(zhǎng)時(shí)間接苯作業(yè)史 ②作業(yè)環(huán)境的勞動(dòng)衛(wèi)生調(diào)查資料 ③造血功能障礙 2）慢性 注意 對(duì)苯接觸者的血象進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察， 排除其他原因所致的類似疾病。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 137 （ 1）急性中毒： 1）迅速將病人移至空氣新鮮的場(chǎng)所，脫去被污染的衣服，清洗皮膚 2）葡萄糖醛酸或 VitC的使用，忌用腎上腺素 （ 2）慢性中毒： 同內(nèi)科、重點(diǎn)是升白細(xì)胞，如皮質(zhì)激素，丙酸睪酮等恢復(fù)造血功能的藥物 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 138 健康監(jiān)護(hù) 健康監(jiān)護(hù)：苯作業(yè)工人應(yīng)每年定期體檢一次。體檢項(xiàng)目包括內(nèi)科常規(guī)體檢，并進(jìn)行血常規(guī)及血小板、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。一經(jīng)確診必須脫離苯和其他有毒作業(yè)。觀察對(duì)象必需調(diào)離苯作業(yè)。 各種血液疾病、月經(jīng)過(guò)多、血象低者等禁忌從事苯作業(yè)；定期體檢，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血象 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 139 預(yù)防措施 （ 1） 生產(chǎn)工藝改革，是防止中毒的根本措施。 如噴漆可采用淋漆、浸漆、高壓無(wú)氣噴漆或靜電噴漆等新工藝； 低毒或無(wú)毒原料代替苯，如漆涂料可用甲苯、二甲苯作溶劑，皮件氯丁膠可采用新配方（ 120號(hào)溶劑汽油 52%、丙酮 26%、甲苯 13%、氯丁膠 9%），皮鞋廠粘皮鞋羽紗夾里用的苯膠可試用無(wú)毒的羧甲基纖維素漿糊代替等。有些皮鞋廠已試制成功水溶性聚乙烯醇縮甲醛 聚醋酸乙稀乳液 天然乳膠混合粘合劑，并用此代替氯丁膠和汽油膠。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 140 （ 2）現(xiàn)場(chǎng)防護(hù)。加強(qiáng)自然通風(fēng)和安裝局部抽風(fēng)設(shè)施。抽風(fēng)罩口應(yīng)接近毒源，罩口風(fēng)速應(yīng)控制在 。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)保證管道化、密閉化、加料、出較要自動(dòng)化。反應(yīng)鍋、塔及管道接頭處應(yīng)注意經(jīng)常維修，隨時(shí)杜絕跑、冒、滴、漏。有些反應(yīng)設(shè)備，在接通空氣處應(yīng)安裝冷凝管，以不超過(guò) 30℃ 的水進(jìn)行冷卻。以減少苯的蒸發(fā)和逸散。 （ 3）個(gè)人防護(hù)。 進(jìn)入通風(fēng)不良的苯貯罐、車間、船艙內(nèi)維修、噴漆時(shí)，應(yīng)預(yù)先安置好送風(fēng)設(shè)施，并實(shí)行間歇作業(yè)制度，必要時(shí)需戴好送風(fēng)式防毒面具。在加料、開蓋、分裝時(shí)，出口要盡量減少。不用苯洗刷機(jī)件，不直接用口虹吸膠皮管。不用苯洗手，必要時(shí)可在工作前使用聚乙烯醇皮膚防護(hù)膜（干酪素、碳酸鈉、酒精、甘油等組成）涂抹雙手，其干后即成薄膜，作業(yè)后用清水沖去。不在工作場(chǎng)所休息、進(jìn)食、吸煙等。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 141 五、苯的氨基和硝基化合物 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 142 苯或其同系物（甲苯、二甲苯）苯環(huán)上的氫原子被一個(gè)或幾個(gè)氨基（ NH2）或硝基（ NO2）取代后所形成的芳香族氨基或硝基化合物。 其主要代表物為苯胺和硝基苯。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 143 （一）理化特性和接觸機(jī)會(huì) 多屬沸點(diǎn)高，揮發(fā)性低的固體或液體，難溶或不溶于水，易溶于脂肪、醇、醚、氯仿及其他有機(jī)溶劑。 多見于油漆、印刷、 燃料、染料、農(nóng)藥、橡膠、塑料、炸藥工業(yè)中。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 144 (二 )代謝 (苯胺、硝基苯） 苯胺、硝基苯在肝臟的代謝 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 145 (三 ) 毒作用 血液損害 （ 1）高鐵血紅蛋白（ MetHb）形成劑 ① 直接 MetHb形成劑 +HbFe++ MetHb 對(duì)氯硝基苯 苯肼 對(duì)氨基苯酚 硝化甘油 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 146 ② 間接 MeHb形成劑： 即在體內(nèi)需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成某些中間產(chǎn)物后才有此作用 苯胺 苯胲 硝基苯 苯醌亞胺 在 RBC中存在 MetHb還原酶系統(tǒng)，在其作用下，可使 MetHb還原成 HbFe2+。因此，體內(nèi)已形成的少量 MetHb在停止接觸或積極治療后，可逐漸減少 氧化 還原 HbFe2＋ MetHb 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 147 形成高鐵血紅蛋白（ metahemoglobim） 的機(jī)制尚不十分清楚 ? 在正常情況下， Hb內(nèi)含有二價(jià)鐵（ Fe2+），能與氧結(jié)合成氧化 Hb，故有攜帶氧的功能。 ? 當(dāng)苯胺等毒物進(jìn)入血液后，可使 HbFe2+氧化成 HbFe3+并與羥基牢固結(jié)合而不易分離，不能把氧釋放到組織中，同時(shí)也阻止了氧與 Hb的結(jié)合，使Hb的運(yùn)氧功能受到影響而造成機(jī)體組織缺氧。 ? Hb分子內(nèi)只要有一個(gè)三價(jià)鐵（ Fe3+）存在，就可使其它 Fe2+對(duì)氧的親和力大大加強(qiáng)，使氧不能從血紅蛋白中轉(zhuǎn)移到組織中。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 148 RBC中 MetHb還原酶系統(tǒng)和非酶還原系統(tǒng) 酶還原系統(tǒng) NADH MetHb還 原 酶 系 統(tǒng) —生理 NADPH MetHb還 原 酶 系 統(tǒng) —解毒 （外來(lái) 電 子 傳遞 物‘美 藍(lán) ’存在 時(shí) 才起作用） 非酶還原系統(tǒng) 還 原型谷胱苷 肽 GSH 維 生素 C 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 149 RBC膜破裂 溶血 苯胺、硝基苯 RBC內(nèi)的還原型 GSH↓ RBC膜失去保護(hù) 珠蛋白分子中的巰基 珠蛋白變性 變性珠蛋白小體 （赫恩式小體） （ 2）溶血作用 苯基羥胺 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 150 GSH、 NADPH減少 ? 苯的氨基、硝基化合物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成氧化性中間產(chǎn)物； ? 因高鐵血紅蛋白的形成機(jī)體消耗大量的還原性物質(zhì)如 GSH、 NADPH； ? GSH、 NADPH是清除紅細(xì)胞內(nèi)氧化性產(chǎn)物和維持紅細(xì)胞膜正常功能所必需的酶，減少可引起紅細(xì)胞膜破裂而溶血； ? 先天性葡萄糖 6磷酸脫氫酶（ G6PD）缺陷者更容易引起貧血。 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 151 機(jī)制： ? 早年認(rèn)為主要與紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽 (GSH)降低有關(guān)，紅細(xì)胞內(nèi)外的過(guò)氧化產(chǎn)物被谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 (GSHPX)還原而解毒，同時(shí)消耗 GSH， GSH被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSG)或與血紅蛋白的半胱氨酸結(jié)合形成混合二硫化合物(GSSHb)，在正常紅細(xì)胞， GSSG及 GSSHb立即在還原型輔酶 Ⅱ(NADPH) 參與下，被谷胱甘肽還原酶 (GR)還原成 GSH作為補(bǔ)充； ? G6PD缺乏紅細(xì)胞的 GSH被消耗后，不能得到充足的 NADPH以還原 GSSG及 GSSHb， GSH得不到補(bǔ)充， GSH含量迅速下降，形成惡性降低，結(jié)果是 GSSG和 GSSHb在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積，變性形成 Heinz小體，使紅細(xì)胞可塑性，變形性降低，在經(jīng)脾竇時(shí)，紅細(xì)胞不易變形而被阻留破壞； 生產(chǎn)性毒物與職業(yè)中毒 152 ? 近年越來(lái)越多的研究提示， G6PD缺乏癥紅細(xì)胞溶血與紅細(xì)胞過(guò)氧化損傷有關(guān)，在血循環(huán)中的紅細(xì)胞處于高氧環(huán)境中，紅細(xì)胞膜一直處于細(xì)胞內(nèi)外過(guò)氧化物包圍中，在紅細(xì)胞內(nèi)，氧合血紅蛋白不斷轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，此過(guò)程伴有超氧陰離子的產(chǎn)生，為對(duì)抗各種外在和內(nèi)在的過(guò)氧化物損傷，紅細(xì)胞具有一系列抗氧化損害的保護(hù)機(jī)制，包括過(guò)氧化氫酶 (Cat)，過(guò)氧化物酶 (GSHPX)，超氧化物歧化酶(SOD)， GSH等，若這些自然保護(hù)機(jī)制有缺陷或活化的有害氧衍生物過(guò)多，血紅蛋白和紅細(xì)胞膜都將受到過(guò)氧化損害，并可造成不可逆損傷，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞，發(fā)生溶血； ? 現(xiàn)在認(rèn)為， G6PD缺乏癥紅細(xì)胞內(nèi)不斷形成的過(guò)氧化物易傷性增高，其根本原因在于 NADPH生成不足，并由此而導(dǎo)致 GSH生成低下，功能性地缺乏