細(xì)胞增殖及調(diào)控(1)-資料下載頁(yè)
2025-05-02 02:21本頁(yè)面
【正文】 Cip/WAF1， p27Kip1和 p57Kip2等 。其中 p21Cip/WAF1抑制 G1期 CDK， 如 CDK 6；還能與 DNA聚合酶 δ的輔助因子 PCNA（ proliferating cell nuclear antigen)結(jié)合 ， 直接抑制 DNA的合成 。 cyclin B 的含量呈周期性變化 周期性 表達(dá) 和 降解 APC介導(dǎo)的靶蛋白 （ 如 M期周期蛋白 ） 通過(guò)泛素依賴性途徑降解 后期促進(jìn)復(fù)合物： APC（ anaphasepromoting plex)，由至少 15種成分組成，即 APC1APC15。 在體外促進(jìn)周期蛋白 A、 B降解，表明分裂中期向后期轉(zhuǎn)化也受到精密調(diào)控。 Cyclin A 和 B 通過(guò)泛素化途徑 （ ubiquitination pathway) 降解 (M期周期蛋白的破壞框起調(diào)節(jié)作用 ） 1. 泛素與 泛素激活酶 E1結(jié)合形成 E1泛素復(fù)合體。 2. E1泛素復(fù)合體將泛素轉(zhuǎn)移給 泛素結(jié)合酶 E2，形成 E2泛素復(fù)合體。 3. 在 泛素蛋白連接酶 E3的催化下，泛素分子連接到靶蛋白上。 4. 形成多聚泛素鏈。 5. 泛素化的靶蛋白被 蛋白質(zhì)列解體（ proteasome)逐步降解。 G1期周期蛋白的降解 1. G1期周期蛋白包括 cyclin D 和 cyclin E。 2. G1期周期蛋白不含破壞框，但含 PEST序列。 3. PEST序列促進(jìn) G1期周期蛋白通過(guò)泛素化途徑降解。 4. 參與 G1期周期蛋白泛素化的 E2和 E3與泛素化 M期周期蛋白的 E E3不同。 二、細(xì) 胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)控 CDK激酶是細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的引擎分子 ，對(duì)細(xì)胞周期起核心性調(diào)控作用。 （一） G2/M期轉(zhuǎn)化與 CDK1激酶的作用 1. Cyclin B 蛋白含量在 G2期達(dá)到最大值， CDK1活性開(kāi)始出現(xiàn)，磷酸化下游蛋白質(zhì)。 2. CDK1 的激活還需要 Wee1/Mik1和 CAK催化的CDK1的 Thr14, Tyr15和 Thr161 的磷酸化，及Cdc25催化的 Thr14, Tyr15的去磷酸化，才能表現(xiàn)出激酶的活性。 （二） M期周期蛋白與分裂中期向分裂后期的轉(zhuǎn)化 分裂中期后， cyclin A 和 cyclin B通過(guò) APC介導(dǎo)的泛素化途徑迅速降解， CDK1激酶活性喪失，被 CDK1磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化，細(xì)胞周期便從 M期中期向后期轉(zhuǎn)化。 （三） G1/S期轉(zhuǎn)化與 G1期周期蛋白依賴性CDK激酶 1. Cyclin D 與 CDK4， CDK6結(jié)合并激活 CDK4/6活性。 2. Cyclin E 與 CDK2結(jié)合并激活 CDK2活性。 3. Rb（ retinoblastoma protein)是 G1/S轉(zhuǎn)化的抑制因子，在 G1晚期通過(guò)磷酸化而失活。 4. Rb與 E2F轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制 E2F的轉(zhuǎn)錄因子活性。 5. E2F激活 DNA合成所需蛋白的基因的轉(zhuǎn)錄，是細(xì)胞周期進(jìn)入 S期所必需。 6. CDK2/4/6均磷酸化 Rb，從而釋放 E2F，使 E2F發(fā)揮作用。 7. G1期的周期蛋白通過(guò)泛素化途徑降解。 p16抑制 cdk4 和 cdk6 p21抑制 cdk2, 4 和 6 三、細(xì) 胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)（ check point） ? 主要檢驗(yàn)點(diǎn)： – G1/S檢驗(yàn)點(diǎn)： DNA是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？在酵母中稱 start點(diǎn)，在哺乳動(dòng)物中稱 R點(diǎn) (restriction point)。 – S期檢驗(yàn)點(diǎn)： DNA復(fù)制是否完成？ – G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)： DNA是否損傷？ – 中 后期檢驗(yàn)點(diǎn)：紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)。 FOUR CHECKPOINTS DNA 損傷 ATM/ATR 磷酸化 p53磷酸化，減少降解 p53蛋白量增加，轉(zhuǎn)錄因子活性增強(qiáng) p53增強(qiáng) p21等的表達(dá) p21抑制 CDK2活性和DNA復(fù)制 細(xì)胞周期停止在 G1和 S期
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