【導(dǎo)讀】咯烷酮,是γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥,臨床曾主要用于治療腦血管病后遺癥。于膽堿能神經(jīng)的傳遞,提高學(xué)習(xí)和記憶能力[1,2]。與其傳統(tǒng)藥物吡拉西坦(腦復(fù)康)相。年性記憶減退所引起的精神和行為障礙。文獻(xiàn)報(bào)道的茴拉西坦合成路線有多種，其中最主要的是以吡咯烷酮為起始原料，甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)獲得[3～5]，但收率普遍偏低。或存在原材料價(jià)格較昂貴，難以大。規(guī)模生產(chǎn)以及易潮解、易燃燒、毒性大、操作危險(xiǎn)性大等問題。本文分析總結(jié)國(guó)內(nèi)外。行實(shí)驗(yàn)探究，以求獲得其更佳合成方法。并在實(shí)驗(yàn)過程中適當(dāng)改變實(shí)驗(yàn)條件，嘗試以。盡可能低的成本獲得相同的目的。老年性癡呆癥的現(xiàn)狀……………………

　　

【正文】 一些細(xì)節(jié)，最終產(chǎn)率終于達(dá)到 80%左右（約 ）。 18 結(jié) 論 實(shí)驗(yàn)室中藥品合成路線的探 究 是 工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)保障。一種藥物及其合成路線在投入工業(yè)生產(chǎn)之前 必須經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室的合成研究并且得到科學(xué)的合成路線和理想的合成結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)選取茴拉西坦的合成路線為探究目標(biāo)，前期廣泛查閱文獻(xiàn)，選取其中最優(yōu)的合成路線作為參 照，采用其中的優(yōu)點(diǎn)部分，結(jié)合當(dāng)今的實(shí)際情況及現(xiàn)實(shí)操作條件，對(duì)其中不適用的部分做適當(dāng)?shù)母膭?dòng)，進(jìn)而探究改進(jìn)后的實(shí)驗(yàn)路線的可行性及改進(jìn)的成效。以期最終總結(jié)出一條更優(yōu)的路線為工業(yè)生產(chǎn)提供理論依據(jù)或參考。 在 此思想的指導(dǎo)下，我們采用了 現(xiàn)有 文獻(xiàn)中最優(yōu)的一法 [27]，即 吡咯烷酮先與醇鈉成鹽，然后與對(duì)甲氧基苯甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，其中有相轉(zhuǎn)移催化劑的催化。以此法作為參考，結(jié)合現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)條件及各種現(xiàn)實(shí)因素，我們又對(duì)某些地方做了些許的修改。將文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)路線里的溶劑甲苯換為二甲苯，將相轉(zhuǎn)移催化劑 TEBA 換做，在新的實(shí)驗(yàn)條件下 探究此 路線的可行性。 為降低試驗(yàn)成本 及使實(shí)驗(yàn)路線更加適合當(dāng)今的時(shí)代要求而對(duì)已有的合成路線所進(jìn)行改動(dòng) ，使本試驗(yàn)在實(shí)際操作過程中出現(xiàn)了某些問題。而我們實(shí)際也是由開始 較低的產(chǎn)率，通過 一步步探索 最終獲得較為成熟的實(shí)驗(yàn)方案及較為滿意的產(chǎn)率。 實(shí)驗(yàn)中有幾點(diǎn)尤其值得在日后的合成中引起特別的關(guān)注。 第一步 為吡咯烷酮與 醇鈉反應(yīng)生成吡咯烷酮鈉鹽。在此步反應(yīng)中，無論是 反應(yīng)物還是產(chǎn)物，均要求反應(yīng)條件的無水化。 即使是及少量的水在此處都會(huì)導(dǎo)致吡咯烷酮鈉鹽產(chǎn)率的降低。故實(shí)驗(yàn)儀器在反應(yīng)前需徹底干燥，而且加熱裝置應(yīng)盡可能采用油浴。實(shí)驗(yàn)中的原料的稱取 及轉(zhuǎn)移 操作要盡量做到迅速，且盡量在干燥的環(huán)境中進(jìn)行，避免原料吸水變質(zhì)而影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。 另外，此步反應(yīng)要求加熱，但對(duì)溫度有較高的要求。最佳反應(yīng)溫度為 50℃左右。低溫不利于反應(yīng)進(jìn)行。在 某次 操作過程中 曾不慎將溫度升到 70℃左右 ，后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物顏色有變，即實(shí)驗(yàn)有不明雜質(zhì)的生成。據(jù)文獻(xiàn) [26]介紹 此處可能為吡咯烷酮的自身聚合產(chǎn)物。 另外此步反應(yīng)堿（即甲醇鈉）的用量也要嚴(yán)格控制，據(jù)文獻(xiàn)介紹 與吡咯烷酮按 1： 1 比例添加較為合適。若醇鈉用量過多，其產(chǎn)生的強(qiáng)堿性環(huán)境易導(dǎo)致吡咯烷酮的開環(huán)或自身聚合反應(yīng)的發(fā)生。即第一步反應(yīng)的要點(diǎn)為 絕對(duì)無 水化、控制最佳的反應(yīng)溫度及控制反應(yīng)中堿的用量。 第二步反應(yīng)為 吡咯烷酮鈉鹽的?；?。 繼第一步反應(yīng)完成后，無需分離而進(jìn)行此步。此步反應(yīng)中要注意 對(duì)甲氧基苯甲酰氯的加入方式是將其先溶于適量的反應(yīng)溶劑二甲苯之中 ，然后敬愛那個(gè)溶液傾入上步的反應(yīng)體系中參加反應(yīng)。此舉目的是使原料充分分散 ，以利于反應(yīng)充分、溫和的進(jìn)行。 此步反應(yīng)仍需控制溫度在 50℃。 反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過水洗再飽和氫氧化鈉洗滌。有部分文獻(xiàn) [28]此處采用 氨水進(jìn)行中和。考慮到 操作的簡(jiǎn)易性等原因，我們?cè)诖诉x用飽和氫氧化鈉溶液洗滌。之后用水洗滌所得產(chǎn)物，直至其顯中性。 19 縱觀此 反應(yīng)的探究過程，從開始產(chǎn)率較低到最后的 80%左右，說明此方案在充分完善及 確保各步均操作合理的情況下是值得肯定的。 20 參 考 文 獻(xiàn) [1] Lee CR, Benfield and Aging, 1994。 4(3): 257 [2] Ventra C, Grimaldi M, Meucci Oet al[J]. Psychopharmacol, 1994。 8(2): 109 [3] 日本公開特許 79117486(CA1980。 92: 41755t) [4] 胡永洲 , 徐繼紅 . 現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué) , 1992。 9(1): 17 [5] 彭承長(zhǎng) , 歐陽威英 . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 . 1993。 24(6): 244 [6] 金永壽 . 新促智藥茵拉西坦 [J]. 國(guó)外醫(yī) 藥 合成 藥 、 生化藥、制藥分冊(cè)。 1994, 15(6)。 337340 [7] 李愛國(guó) , 蔣 敏 , 賀 蘭 . 阿爾茨海默病及治療藥物 現(xiàn)狀 [J]. 中國(guó)藥業(yè) , 2020。 18(3): 6566 [8] 李端 . 藥理學(xué) [M]. 第 6 版 . 北京 : 人民衛(wèi)生出版社 , 2020. 4: 151155 [9] 曾秘 , 顧克敏 , 蔣英蘭 . 阿爾茨海默病及治療藥物研究概況 [J]. 中國(guó)藥業(yè) , 2020。 15(6): 5961 [10] 郭起浩 , 張明園 . 精神分裂癥認(rèn)知功能損害 [J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志 , 1996, 6: 45 [11] 程勇 . 阿爾茨海默病的治療 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 , 1999, 15(4): 295298 [12] Boyden P A. Cellular electrophysiologic basis of cardiac arrhythmias[J]. Am J Cardiol, 1996,78:4 [13] Grundman M. Vitamin E and Alzheimer disease:the basis for additional chnical trials[J]. Am I Clin Nutr, 2020, 71(2): S630S636 [14] LeBars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebocontrolled, doubleblind, randomizedtrial of an extract of Ginkgo biloba for dementia[J]. J Am Med Assoc, 1997,278(16): 13271332 [15] Olson L. NGF and the treatment of Alzheimer’s disease[J]. ExpNeurol, 1993, 124(1): 515 [16] Small GW. Treatment of Algheimer’s disease: current approaches and promising developments[J]. Am J Med, 1998, 104(4A): S32S38 [17] Chowdary KPR, Sajatha RD. Indian J Pharm Sci, 1992。 54 (1): 31 [18] Chah rabarti PK, Khodape DJ, Bhat tacharya S et al. Indian J Pharm Sci, 1992。 54(3): 17 [19] 張愷悌 . 政府養(yǎng)老定位研究 [M]. 北京 : 中國(guó)社會(huì)出版社 , 2020 [20] 彭承長(zhǎng) , 歐陽威英 . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 . 1993, 24(6): 244. [21] US 4369139 (日本公開特許 117468。 CA 1980: 92: 41755t) [22] 常艷 , 薛毅瓏 . 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及其研究進(jìn)展 [J] 中國(guó)臨床康復(fù) 2020, 8(4): 693695 [23] 文超美 , 吳義杰 , 周廷森 . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 , 1998, 29(8): 345 [24] 張作記 . 行為醫(yī)學(xué)量表手冊(cè) . 中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué) , 2020, 特刊 : 74. 8l, 143. 148 [25] Span 1985, 538772(CA 1987。 106: 32827j) [26] 陳一心 , 莊開贊 . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 , 1994。 25(3): 104 [27] US 4369139(日本公開特許 117468。 CA 1980: 92: 41755t) [28] 文超美 , 吳義杰 , 周廷森 . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 , 1998, 29(8): 345 21 致 謝 本論文是在 譚曉軍悉心的指導(dǎo)與照顧下完成的， 從課題 初期的文獻(xiàn)檢索、開題、實(shí)驗(yàn)及后期論文的完成至定稿的整個(gè) 過程，都離不開譚老師 細(xì)心的指導(dǎo)與幫助。 在此向譚老師表示 衷心感謝。 在此，要同樣感謝制藥工程專業(yè)的所有老師們！你們的教導(dǎo)與關(guān)懷， 伴隨我 走完了 大學(xué)四年的 學(xué)習(xí) 生活 。你們的付出是我 在 這段人生經(jīng)歷 里面收獲的寶貴財(cái)富 ； 你們的學(xué)識(shí)與人格，也將是我未來道路上孜孜追求的目標(biāo) 。在此向你們衷心得得道一聲謝謝！ 另外要感謝 郭小鵬、燕騰飛兩位同學(xué)在實(shí)驗(yàn)操作方面給與我的幫助 ，使 我得以更順利的完成實(shí)驗(yàn)。 一并感謝在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中給與過我?guī)椭乃型瑢W(xué)們！