【正文】 治癌(Light— activated，cancer—therapy)、癌疫苗(CancerVaccine)、發(fā)酵(Fermentio n)等。目前，人類60％以上的生物技術成果集中應用于醫(yī)藥工業(yè)，用以開發(fā)特色新藥或對傳統(tǒng)醫(yī)藥進行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術制藥得以迅速 發(fā)展。生物制藥就是把生物工程技術應用到藥物制造領域的過程，其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術和組織培養(yǎng)技術，對DNA進行切割、插入、連接和 重組，從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術制備并以生物學技術和分析技術控 制中間產(chǎn)物和成品質量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免疫制劑、細胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品(DNA重組 產(chǎn)品、體外診斷試劑)等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預防、控制乃至消滅傳染病，保護人類健康 延長壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。生物技術引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進展最快的產(chǎn)業(yè)之一。 目前，人類已研制開發(fā)并進入臨床應用階段的生物藥品，根據(jù)其用途不同可分為三 大類，即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。(二)生物醫(yī)藥行業(yè)特征這主要表現(xiàn)在其高知識層次的人才和高新的技術手段。生物制藥是 一種知識密集、技術含量高、多學科高度綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥 物為例，上游技術(即工程菌的構建)涉及到目的基因的合成、純化、測序；基因的 克隆、導入；工程菌的培養(yǎng)及篩選；下游技術涉及到目標蛋白的純化及工藝放大， 產(chǎn)品質量的檢測及保證。生物醫(yī)藥的應用擴大了疑難病癥的研究領域，使原先威脅 人類生命健康的重大疾病得以有效控制。 21 世紀生物藥物的研制將進入成熟的 ENABLING TECH—NOLOGIES(提供可實用技術)階段，使醫(yī)藥學實踐產(chǎn)生巨大的變革， 從而極大地改善人們的健康水平。生物制藥是一個投入相當大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新產(chǎn)品的研究開發(fā)及 醫(yī)藥廠房的建造和設備儀器的配置方面。目前國外研究開發(fā)一個新的生物醫(yī)藥的平 均費用在1—3億美元左右，并隨新藥開發(fā)難度的增加而增加(目前有的還高達6億美 元)。一些大型生物制藥公司的研究開發(fā)費用占銷售額的比率超過了40％。 顯然， 雄厚的資金是生物藥品開發(fā)成功的必要保障。生物藥品從開始研制到最終轉化為產(chǎn)品要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)：試驗室研 究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗階段(I、Ⅱ、Ⅲ期)、規(guī)?；a(chǎn)階段、 市場商 品化階段以及監(jiān)督每個環(huán)節(jié)的嚴格復雜的藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場開發(fā) 較難；所以開發(fā)一種新藥周期較長，一般需要8—10年、甚至10年以上的時間。生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)孕育著較大的不確定風險。新藥的投資從生物 篩選、藥理、毒理等臨床前實驗、制劑處方及穩(wěn)定性實驗、生物利用度測試直到用 于人體的臨床實驗以及注冊上市和售后監(jiān)督一系列步驟，可謂是耗資巨大的系統(tǒng)工 程。任何一個環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄，并且某些藥物具有“兩重性”，可能會在使用 過程中出現(xiàn)不良反應而需要重新評價。一般來講，一個生物工程藥品的成功率僅有 5—10％。時間卻需要8—10年，投資1—3億美元。另外，市場競爭的風險也日益加 劇，“搶注新藥證書、搶占市場占有率”是開發(fā)技術轉化為產(chǎn)品時的關鍵，也是不 同開發(fā)商激烈競爭的目標，若被別人優(yōu)先拿到藥證或搶占市場，也會前功盡棄。生物工程藥物的利潤回報率很高。一種新生物藥品一般上市后2—3 年即可收回所有投資，尤其是擁有新產(chǎn)品、專利產(chǎn)品的企業(yè)，一旦開發(fā)成功便會形 成技術壟斷優(yōu)勢，利潤回報能高達10倍以上。美國Amgen公司1989 年推出的促紅細 胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細胞集落刺激因子(G—CSF)在1997 年的銷售額已 分別超過和接近20億美元。可以說，生物藥品一旦開發(fā)成功投放市場，將獲暴利。二、生物醫(yī)藥在國外的發(fā)展一、發(fā)展概況美國是現(xiàn)代生物技術的發(fā)源地，又是應用現(xiàn)代生物技術研制新型藥物的第一個 國家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國。自1971年第一家生物制藥公司Cetus 公司 在美國成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術公司( 占全世界生物 技術公司的三分之二)，生物技術市場資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費達50億 美元以上；正式投放市場的生物工程藥物40多個，已成功地創(chuàng)造出35個重要的治療 藥物，并廣泛應用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、 心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300 多個品種 進入臨床實驗或待批階段；1995年生物藥品市場銷售額約為48億美元，1997年超過 60億美元，年增長率達20％以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進展較快。英、法、德、俄羅斯等國在開發(fā)研制和 生產(chǎn)生物藥品方面成績斐然，在生物技術的某些領域甚至趕上并超過美國。如德國 赫斯特集團公司把經(jīng)營重點改為生命科學，俄羅斯科學院分子生物學研究所、莫斯 科大學生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學遺傳研究中心等多個科研機構近 年來在研究和應用基因治療方面都取得了重大進展。日本在生命科學領域亦有一定建樹，目前已有65％的生物技術公司從事于生物 醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實踐也處于世界前列，新加坡政府最近宣 布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中， 韓國、中國臺灣在該方面也雄心勃勃。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在最近幾年快速發(fā)展的主要原 因在于：、科研機構建立了密切的研究開發(fā)模式，有利于新 的生物技術和生物藥品的研制開發(fā)和進入臨床實驗，有利于科學技術迅速轉化為生 產(chǎn)力?！肮ぞ呦洹?tool box)涌出如基因內(nèi)學(genomics)、生物信息學 (bioinformatics)、基因圖象(transcriPtimaging)、信息傳遞(signaltransduc tion)、重組化學(binatorialche mistly)等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍 進；；，前景看好，生物技術公司被確認；，尤其是治療癌癥、 艾滋病的新藥 批準時間加快。二、市場現(xiàn)狀及前景有關統(tǒng)計資料表明，全球生物技術藥品市場96年為127億美元，1997年約為146 億美元(+15％)。如果保持目前的增長速度，2000年市場總銷售額可能超過200億美 元，并將出現(xiàn)100種現(xiàn)代生物技術藥品。雖然生物技術藥品目前在全球1500 億美元 的藥品市場中僅占8％，但由于其能彌補化學藥品的根本缺陷(成本低、成功率高、 安全可靠等優(yōu)點)，使之具有極強的生命力和成長性。據(jù)1995年及1996年美洲藥品研究及制造商協(xié)會的調(diào)查報告，生物技術藥品開發(fā) 經(jīng)美國FDA及歐盟批準和審核進入臨床實驗的藥品1994年為143件，1995年為234件， 1996年為250件。在主要產(chǎn)品種類中， 國際市場銷售最好的基因工程藥物有促紅細 胞生長素(EPO)、G—CSF、白介素、干擾素(α、β、γ)、胰島素、T—PA等，還有 細胞因子、受體類藥物、凝血Ⅷ因子等，疫苗以乙肝病毒疫苗為主，此外還有用于 檢測診斷的PCR技術的試劑、克隆用的探針等實驗用品。在歐洲生物技術藥物市場上，1995年市場份額最大的是人胰島素，為38％，但 其達到了增長峰值，從增長角度而言，％增加到 2002 ％，品種由過去的a干擾素、g干擾素增加到四個品種，重組DNAb —干擾 素在歐洲獲得用于多發(fā)性硬化癥將會提高干擾素總市場份額。集落刺激因子亦保持 上述增長率，但該市場主要被粒細胞巨噬細胞集落刺激因子所統(tǒng)治，而該產(chǎn)品因其 副作用遇到了促銷問題，％％。 ％％，生長激素新適應癥的批準和提出申請可能會 加快這一市場的發(fā)展，％，但政府的降價措 施可能會使增長幅度減少到2002年的14％。據(jù)歐洲Frostamp。Sullivan公司的最新市場 研究報告估計，歐洲EPO、集落刺激因子、干擾素、 人胰島素和人生長素等領域的 ，這主 要是由于新產(chǎn)品的不斷上市和適應癥的增加。三、國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向在歐美市場上，針對現(xiàn)有的重組藥物進行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng) 上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細胞因子融合蛋白、人源單克隆抗 體、細胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術、轉基因動物 模型的應用等也都有了實質性進展。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向，突出表現(xiàn)在以 下幾個方面：1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類的克隆技術出現(xiàn)劃時代的革命。 更值得注意的是與克隆技術相關的一項最新進展。1999年4 月美國的研究人員將得 自成年人骨髓的間充質干細胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細胞。采用 該技術開發(fā)以干細胞為基礎的再生藥物將具有龐大的市場，可治療軟骨損傷、骨折 愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關注。1998年 5月《紐約時報》介紹兩種處于臨床前開發(fā)階段的抗血管生長因子angio—statin( 制管張素)和endostatin(內(nèi)皮抑制素)的功效，引起投資者競相購買En—treMed 公 司的股票。第三種抗血 管生長蛋白稱為vasculo—statin(血管抑制素)，1998年5月發(fā)布時只有體外試驗數(shù) 據(jù)。1998年3月公布了第一次用生長激素刺激心臟周圍的血管生長的臨床實驗結果， 該法可用于防治冠狀動脈疾病引起的動脈阻塞。此類血管發(fā)生療法與癌癥療法的作 用正好相反，它通過刺激動脈內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞生長，形成新的血管，以治療冠狀動 脈疾病和局部缺血。艾滋病疫苗的研究重新引起人們的注意。1998年6月VaxGen 宣 布在美國和泰國進行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxg p120的Ⅲ期臨床。 這是一種新 的雙價疫苗，該公司認為它將比以前的單價疫苗更有效。1999年6 月美國國立衛(wèi)生 研究院新成立了一個疫苗研究中心，將研制艾滋病疫苗作為中心任務之一。藥物基因組學利用基因組學和生物信息學研究獲得的有關病 人和疾病的詳細知識，針對某種疾病的特定人群設計開發(fā)最有效的藥物，以及鑒別 該特定人群的診斷方法，使疾病的治療更有效、更安全。采取這種策略，醫(yī)藥公司 可以針對一種疾病的不同亞型，生產(chǎn)同一種藥物的一系列變構體，醫(yī)生可以根據(jù)不 同的病人選用該種藥物的相應變構體。這一技術可根據(jù)病人量身定制新藥，使功效 和適應癥十分明確，可以減少臨床試驗病人數(shù)和費用，縮短臨床審批周期；藥物上 市后，由于具有明確、特異的功效和較小的副作用，更容易說服醫(yī)生使用這類價格 較貴的新藥。當然，藥物基因組技術的應用也有不利的一面。大多數(shù)藥物因針對性 加強，使得適應癥減少，市場規(guī)模也隨之縮??；此外，由于與遺傳學檢查聯(lián)用而導 致的隱私權問題也有待解決。5，人類基因組計劃。人類基因組測序掀起了新一輪競爭高潮。PerkinElmer與 ，計劃在3年內(nèi)完成人類全基因組測序。 國立人類基因組研究所則于1998年9月宣布，為慶祝DNA雙螺旋結構發(fā)現(xiàn)51周年，將 于2003年底前完成人基因組全DNA順序的測定。幾乎同時，屬于Incyte 制藥公司的 IncyteGenetics宣布將在1 年內(nèi)完成人全基因組圖譜并建立合所有基因單核苷酸多 態(tài)性數(shù)據(jù)的基因組順序庫?；蛑委熅褪菍⑼庠椿蛲ㄟ^載體導入人體內(nèi)并在體內(nèi)( 器官、 組織、細胞等)表達，從而達到治病目的。自1990年臨床首次將腺昔酸脫氨酶(A — DA)基因導入患者白細胞，治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來，到98 年接受基因 治療的病人已達400多例，目前國外臨床研究主要集中在遺傳病 ( 聯(lián)合免疫缺損病 SCID、ADA缺損癥等)、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化(CF)等上， 但臨床效果表明，目前基因治療只對ADA療效顯著，作為對糖尿病、 血友病和囊性 纖維化(CF)的補充治療有一定療效?；蛑委熛破鹆艘粓雠R床醫(yī)學革命，為目前尚 無理想治療的大部分遺傳病、重要病毒性傳染病(如肝炎、艾滋病等)、惡性腫瘤等 開辟了廣闊前景，隨著“后基因組”的到來，基因治療有可能在二十一世紀二十年 代以前成為臨床醫(yī)學上常規(guī)治療手段之一。經(jīng)過20多年的發(fā)展，生物技術已從最初狹義的重組DNA 技 術擴展到較為廣泛的領域，目前人類已經(jīng)掌握利用生物分子、細胞和遺傳學過程生 產(chǎn)藥物和動植物變種的技術。三、我國生物醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展前景(一)行業(yè)現(xiàn)狀我國生物技術藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到70年代初才開始將DNA 重組技 術應用到醫(yī)學上，但在國家產(chǎn)業(yè)政策(特別是國家“863”高技術計劃) 的大力支持 下，使這一領域發(fā)展迅速，逐步縮短了與先進國家的差距，產(chǎn)品從無到有，基本上 做到了國外有的我們也有，目前已有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市，另 有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證，還在研制中的約有數(shù)十種。國產(chǎn)基因工 程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。 目前，國產(chǎn)干擾素α的銷售市場占有率已經(jīng)超過了進口產(chǎn)品。我國首創(chuàng)的一種新型 重組人γ干擾素并已具備向國外轉讓技術和承包工程的能力，新一代干擾素正在研 制之中。隨著國產(chǎn)生物藥品的陸續(xù)上市，國內(nèi)生物制藥企業(yè)不僅在基礎設備，特別在上 游、中試方面與國外差距縮小，涌現(xiàn)出大批技術實力較強的企業(yè)。最近我國對藥品 生產(chǎn)企業(yè)實施GMP管理，已經(jīng)有正式生產(chǎn)文號的企業(yè)，正在按國際接軌要求準備GMP 認證。目前已有四家通過了GMP現(xiàn)場認證。通過GMP認證的企業(yè)在軟件和硬件方面又 上了一個臺階，不僅有利于產(chǎn)品的銷售，而且有利于產(chǎn)品開拓國際市場。全國約有 80多家基因工程產(chǎn)品開發(fā)研究單位。通過從上游、中試、正試生產(chǎn)過程的大量實踐 中，積累豐富的經(jīng)驗，培養(yǎng)和鍛煉一大批從事生物技術的骨干，為我國21世紀生物 技術領域發(fā)展，參與國際競爭打下了良好基礎。目前，國內(nèi)市場上國產(chǎn)生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細胞介素 G—CSF(增白細胞)、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等15種基因工程藥物。T