【導(dǎo)讀】凍結(jié)真空干燥是制劑藥品常用的一種干燥方法，簡稱凍干。凍干是指液態(tài)藥品冷。凍成冰塊后，在真空狀態(tài)下不經(jīng)液態(tài)直接從固態(tài)升華至氣態(tài)，由此去除水分的作業(yè)過程。凍干工藝的缺點：加工處理過程所需時間長；使用復(fù)水時需用無菌稀釋液；設(shè)備復(fù)雜且生產(chǎn)成本高。凍干制劑藥品的生產(chǎn)過程分為三個階段：藥液的配制、凍結(jié)或冷卻、干燥。階段在決定最后成品的生物、化學(xué)和物理性質(zhì)方面都起著重大的作用。產(chǎn)品凍結(jié)到比漿液熔融溫度低10℃的溫度。在確信產(chǎn)品已完全凍結(jié)之后，凍結(jié)項目的第。因此，糖及某些維生素溶液在進行干燥前，先應(yīng)將產(chǎn)品冷凍。所謂“熱處理”的目的就是通過加熱（如。制劑藥品處方中的活性組。熱現(xiàn)象將不再存在，發(fā)熱現(xiàn)象反映了加熱期間溶劑的結(jié)晶化過程，發(fā)生躍遷成為結(jié)晶態(tài)。溶液時，晶體生長明顯地被快速冷凍所阻止，突然地重復(fù)并迅速地處理將招致溶液失效。象的化合物，在干燥前進行熱處理，其最終產(chǎn)品為結(jié)晶。進行熱處理所需的時間進行估計是很重要的。

　　

【正文】 (2)藥液全部過濾完畢后再灌裝。由于可以在藥液全部過濾完畢后，對使用后的 除菌過濾器再次進行完整性確認，合格后藥液才灌裝。因此，系統(tǒng)可以只設(shè)置一個 除菌過濾器。 藥液配制后輸送方式的選擇 配料后藥液一般 采取用二種方式進行輸送：一種采用泵（衛(wèi)生級）輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。通常，水溶性物料可采用壓縮空氣輸送，若為含有有機溶媒的藥液或為容易氧化的藥液，則應(yīng)采用惰性氣體進行壓料輸送。 配料步驟 某個抗生素凍干藥品批配料的配料程序如下：經(jīng)過孔徑為 10μm 的鈦棒脫炭過濾，再經(jīng)過孔徑為 聚砜過濾器過濾轉(zhuǎn)至稀配罐，加全量注射用水致處方規(guī)定的容量（定容），然后攪拌 20min。經(jīng) 2 只串聯(lián)的孔徑為 聚砜過濾器過濾，從第 31 二級過濾器取樣口取樣，測含量、 pH、色澤、澄明度等。合格后經(jīng) 微孔濾膜過濾至灌裝間，含量應(yīng)在內(nèi)控范圍內(nèi) (~)。 要求灌裝過程中，所配制溶液應(yīng)在 8hr 內(nèi)灌裝完畢。在藥液灌裝全過程中，應(yīng)嚴格控制液體的裝量。 藥液的輸送 藥物配料后料液通常采取用二種方式進行輸送：一種是采用不銹鋼泵輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。一般情況下，水溶性物料可采用壓縮空氣。若有溶媒的料液或怕氧化的料液，則宜采用惰性氣體進行壓料輸送。配 料后的藥液應(yīng)以無菌、無熱原的狀態(tài)進入灌裝工序，灌裝到玻璃瓶或托盤中。因此，配制系統(tǒng)中應(yīng)設(shè)置過濾裝置。通常，藥液在除炭過濾后在輸送系統(tǒng)中再經(jīng)過二級無菌過濾，前級選用 孔徑濾芯，后級選用 孔徑濾芯。過濾器的外殼及管件材質(zhì)應(yīng)為316L，密封墊圈（片）為醫(yī)藥級 PTFE。過濾器的流通量根據(jù)每批物料而定。二級過濾器在使用前應(yīng)進行氣泡點檢測，每一級均要安裝衛(wèi)生型隔膜式壓力表、取樣閥和放流閥。 配料后的藥液應(yīng)以潔凈流體輸送條件來處理，整個系統(tǒng)也要依據(jù) GMP 要求進行清洗和滅菌，配料輸送系統(tǒng)應(yīng)具有在 線清洗 CIP 和在線滅菌 SIP 的處理功能。處理范圍應(yīng)涉及整個配料系統(tǒng)（包括：罐、體、過濾器、衛(wèi)生級管道、管接件及閥門）。 32 八、 膠塞清洗機的概要及選擇要點 膠塞清洗機的概要 全自動膠塞清洗機是集膠塞清洗滅菌干燥于一體設(shè)備，使清洗滅菌干燥的膠塞無菌和無熱原，其澄明度符合中國藥典要求，同時，水份控制符合要求。全自動膠塞清洗機把傳統(tǒng)多罐粗洗精漂至烘箱滅菌干燥的多次轉(zhuǎn)序工藝組合為一體，消除多次轉(zhuǎn)序易引起交叉污染，使膠塞清洗過程更符合 GMP 要求和適應(yīng)大規(guī)模的生產(chǎn)。 膠塞清洗 機的種類 膠塞清洗機一般可分為整個容器處理型和水平多室轉(zhuǎn)筒處理型，前者，整個容器處理型又可分單一轉(zhuǎn)筒式和搖擺式，單一轉(zhuǎn)筒式常有氣流與水流交換沖擊的清洗法和超聲波加水淋清洗法；搖擺式采用氣液固流化清洗法。 對單一轉(zhuǎn)筒式來說： (1)氣流與水流交換沖擊的清洗法的全自動膠塞清洗機，采用間隙式氣流沖擊方式來清洗膠塞，可使膠塞在緩慢的機械轉(zhuǎn)動和較劇烈的氣流沖擊間進行有序地間斷切換，其 “ 鼓泡 ” 原理能較徹底洗凈各類膠塞，尤其是不溶性粒子的控制； (2)超聲波加水淋清洗法的全自動膠塞清洗機，采用超聲波初洗和強烈 噴淋方式來清洗膠塞； (3)搖擺式氣液固流化清洗法的全自動膠塞清洗機； (4)單一轉(zhuǎn)筒式膠塞清洗機中另有一種轉(zhuǎn)筒內(nèi)分四個膠塞倉的機型，其屬半自動膠塞清洗機，利用氣流與水流交換沖擊的流化作用清洗膠塞的。 33 國內(nèi)制藥企業(yè)基本都采用單一轉(zhuǎn)筒式全自動膠塞清洗機，很適應(yīng)當(dāng)前膠塞制造行業(yè)膠塞大都經(jīng)粗洗后出廠的情況。以上四類膠塞清洗滅菌干燥機均有藥廠在使用，經(jīng)其清洗滅菌干燥膠塞均能符合 GMP 要求。 膠塞清洗機的選擇要點 本要點以氣流與水流交換沖擊的清洗法為例，其它機型可參照相應(yīng)變動。 方式與功能 清洗滅菌干燥方法 (1)轉(zhuǎn)鼓旋轉(zhuǎn)噴淋和間隙式氣流與水流交換沖擊方式混合清洗，且機械緩慢翻動。 (2)熱壓蒸汽滅菌。 (3)熱風(fēng)干燥或熱風(fēng)真空氣相干燥。 (4)洗滌介質(zhì)：注射用水；滅菌介質(zhì)：純蒸汽；熱風(fēng)過濾精度： 100 級。 功能要求 (1)含粗洗、精漂洗、硅化、滅菌和干燥功能于一體，其全過程在封閉狀況下。 (2)有噴淋粗洗和氣沖式混合精漂洗功能、熱壓蒸汽滅菌功能以及熱風(fēng)干燥或熱風(fēng)真空氣相干燥功能。 (3)能自動吸料和出料，無人工接 觸污染。 (4)能適應(yīng)國標(biāo)的天然膠塞和丁基膠塞的清洗滅菌干燥。 (5)清洗滅菌干燥的膠塞確保澄明度（不溶性粒子）符合中國藥典要求。 (6)水份控制符合要求。 (7)清洗滅菌干燥的膠塞確保滅菌后的無菌和無熱原。 結(jié)構(gòu)和制造 34 材質(zhì) (1)凡注射用水、氣系統(tǒng)的管道、管件、清洗轉(zhuǎn)鼓、清洗腔體、泵等直接接觸潔凈水氣的零部件均至少應(yīng)用低碳奧氏體不銹鋼，其中注射水管路用 316L不銹鋼拋光管。 (2)所有密封材料采用衛(wèi)生級硅橡膠。 (3)其它材質(zhì)選 用需耐腐蝕、不生銹及無微粒析出材料。 (4)不銹鋼材質(zhì)應(yīng)有相應(yīng)材保書和固溶處理的報告。 (5)考慮到需要經(jīng)常滅菌的零部件應(yīng)適應(yīng)高溫不變形和不腐蝕。 水氣系統(tǒng) (1)設(shè)有水循環(huán)系統(tǒng)（兩級過濾），注射用水循環(huán)過濾前應(yīng)設(shè)粗過濾，粗過濾為 ，注射用水精過濾為 。其中，水過濾器上下部應(yīng)設(shè)有排氣、排放（或取樣）。 (2)設(shè)有蒸汽過濾和空氣過濾，其過濾為 ；同時，設(shè)有壓縮空氣過濾，其過濾為 。 (3)水壓 ≥ ，氣壓 ≥0. 2MPa；注射用水溫度 ~60℃ 。 (4)水氣入口均設(shè)有終端過濾器，入口或使用點前有壓力顯示（水入口有溫度顯示）。 管路系統(tǒng) (1)管材需拋光管，管道焊接采用自動氬弧焊，焊后外壁拋光。 (2)管路連接采用易于清洗的快開式衛(wèi)生接頭。 (3)管路應(yīng)無死角，確保停車時能放盡余水。 (4)管路的閥門、壓力表均應(yīng)采用藥用專門閥或隔膜閥，控制閥也應(yīng)能排盡水。 (5)表面溫度高于 60℃ 的管道需有絕熱保溫，保溫材料不得含氯離子，外層包有不銹鋼保護罩。 (6)注 射水管路總成后應(yīng)酸洗鈍化處理。 (7)所有管路應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料流向。 35 清洗轉(zhuǎn)鼓和腔體部分 (1)清洗轉(zhuǎn)鼓采用氬弧焊，內(nèi)表面制后需拋光，表面粗糙度 Ra≤ ，轉(zhuǎn)鼓的每個漏孔邊均需凹園勢拋光，確保轉(zhuǎn)筒時不磨損膠塞。同時，轉(zhuǎn)鼓內(nèi)周轉(zhuǎn)角應(yīng)園弧過渡，無死角區(qū)。 (2)腔體筒體上溢流槽板應(yīng)設(shè)計成易漂溢，槽板內(nèi)無死角無滯留污物區(qū)。內(nèi)部焊后表面均需拋光，周角應(yīng)園弧過渡。 (3)腔體筒體最下方設(shè)有易排凈水管路，管路應(yīng)傾斜到最低位。 (4)腔體設(shè)計和制造按 “ 容規(guī) ” 要求和有相 應(yīng)資質(zhì)單位承擔(dān)。制后需水壓試驗。 (5)腔體筒體內(nèi)表面制后需拋光，外表面包保溫材料。 進出膠塞裝置及出料門系統(tǒng) (1)進膠塞管口、出膠塞門不能同時打開，應(yīng)設(shè)計成相互連鎖結(jié)構(gòu)。 (2)自動出膠塞門需有安全保護門和卸料安全門二道組成。卸料安全門應(yīng)能專門的機械自鎖結(jié)構(gòu)，其門應(yīng)有密封結(jié)構(gòu)，嚴格做到無泄漏；安全保護門應(yīng)能電控連鎖，除電控外還應(yīng)可返到手控。 (3)出膠塞輸送機構(gòu)一般推薦用螺旋出料。螺旋出料時，要確保螺旋面的氬弧焊縫光滑和與膠塞接觸面的光滑和拋光，無納物死角。螺旋 角度的設(shè)置應(yīng)便于膠塞的出料。 機械傳動 (1)轉(zhuǎn)軸與腔體筒體的密封應(yīng)采用有的機械密封，密封件主體均采用低碳奧氏體不銹鋼。 (2)與密封接觸主軸面需經(jīng)特殊表面硬化和表面精磨處理，做到無泄漏。 取樣口： 機器后側(cè)（位 10 萬級處）應(yīng)設(shè)有抽驗清洗膠塞后水質(zhì)（澄明度）的取樣口，可設(shè)放凈水式或衛(wèi)生級球閥。 其它 36 (1)應(yīng)按工藝要求在機器上設(shè)有加硅油裝置。 (2)整機內(nèi)部易于清洗，便于維修。 (3)安全裝置：要有機械過載保護裝置；容器上的安全閥按 “ 容 規(guī) ” 要求配制。 (4)新風(fēng)口的設(shè)置要考慮潔凈廠房的實際情況。 電氣和控制 調(diào)速功能： 清洗轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)動速度能變頻調(diào)速，可按菜單設(shè)定，并在界面上顯示。 控制顯示 (1)采用 PLC 控制，有人機界面。圖形操作終端界面友好，幫助菜單提供多項可先擇工藝的工藝步驟，同時也能自行在觸摸屏上設(shè)定。循環(huán)過程能動態(tài)顯示所選定程序的工藝流程狀態(tài)和流程中工藝參數(shù)的變化值。在循環(huán)過程中，能隨時翻頁查看歷史變化趨勢。同時，能打印工藝參數(shù)供用戶存檔。 (2)設(shè)有在線顯示和打印筒體內(nèi)蒸汽 加熱溫度與時間參數(shù)和變化曲線。 (3)若發(fā)生報警時，立即中斷運行，進入安全狀態(tài)，觸摸屏上優(yōu)先彈出報警信息及故障排除的主要方法。 (4)氣沖的壓縮空氣壓力和流量可自動調(diào)節(jié)和菜單設(shè)定，并在界面上顯示。 連鎖及控制 (1)機器運行時，出膠塞的安全保護門不能打開。 (2)循環(huán)泵未開啟時，機器不運行。 (3)真空泵正常運行時，才能啟動本機。 (4)當(dāng)發(fā)生下列情況時應(yīng)自動停機并報警： a 當(dāng)機械發(fā)生故障時； b 當(dāng)腔體筒體內(nèi)溫度達到設(shè)定 121℃ 時，相 應(yīng)蒸汽壓力為 。當(dāng)蒸汽壓力＞ MPa 時，當(dāng)滅菌溫度與設(shè)定值不符（ +1℃ 或 2℃ ）時，均應(yīng)自動報警； 37 c 熱風(fēng)溫度＞ 130℃ 時； d 壓縮空氣 ≤ MPa 時； e 抽真空時間太長或真空度 ≤ 時； f 水位太低時； h 進膠塞管口、出膠塞的安全保護門同時打開或未關(guān)緊，或工作時進膠塞管口、出膠塞的安全保護門未關(guān)閉時； i 控制閥故障或變送器超量程時。 聯(lián)機性： (1)與相關(guān)輔助設(shè)備（如壓縮機等）正常運行時，才能啟動本機 。 (2)出膠塞門處 100 級層流正常運行時，方能出成品膠塞。 安裝環(huán)境要求 (1)進膠塞原料口處 10 萬級潔凈度空間。 (2)出膠塞口應(yīng)處 1 萬級潔凈度空間，經(jīng)清洗滅菌干燥的膠塞出料應(yīng)在 100 級層流保護下裝入無菌桶。 主要控制指標(biāo) (1)容器密封性試驗，真空狀態(tài)下滅菌腔室泄漏率：在 5min 內(nèi)，腔室內(nèi)壓力變化應(yīng)＜ ； (2)滅菌腔室內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測，符合 100 級潔凈度的標(biāo)準。 (3)滅菌腔室內(nèi)高效過濾器完整性測試，可采用氣溶膠穿透率 ≤0 .01％； (4)設(shè)備自控系統(tǒng)處正確控制狀態(tài)的試驗： a 校正的溫度指示、傳感器、溫度記錄儀讀數(shù)值與標(biāo)準熱電偶指示值之間誤差應(yīng)＜ 177?！?； b 校正的時間記錄儀與標(biāo)準時間指示裝置之間的誤差為 ≤177。1 ％； c 校正的壓力表、真空表與標(biāo)準之間的誤差為 ≤177。10 ％； (5)滅菌腔室內(nèi)空載熱分布試驗，各點（包括冷點）的溫度在每次滅菌程序運行中的差值 ≤177。1℃ ； 38 (6)經(jīng)各工序清洗干燥后膠塞的水份控制，用干燥失重稱量法，含水率：丁基膠塞為 ≤ ％；天然膠塞為 ≤ ％； (7)膠塞澄明度檢查，每批隨機抽量 樣品 40 只膠塞，澄明度檢查方法是取 250ml 滴瓶加入無毛點的蒸餾水 100ml，再放入 40 個膠塞，在專門檢查燈光下檢查毛點不超過 7個。 九、 冷凍干燥機的概要及選擇要點 冷凍干燥機的概要 冷凍干燥機是以高真空、低溫方式進行藥液干燥的設(shè)備，其過程是將藥液在低溫下凍結(jié)，并在凍結(jié)狀態(tài)下抽真空，使藥液在冰態(tài)直接進行升華干燥。冷凍干燥機的機型按裝載方式、腔室形狀、滅菌方式不同而不同，其余主要是配置和結(jié)構(gòu)的不同。國產(chǎn)冷凍干燥機大致是消化吸收國外愛德華、泰事達和蘭寶等技術(shù)發(fā)展而來的。 冷凍干燥機包 括凍干箱（有可以間接加熱和制冷板層）、捕水器（冷凝器）、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、液壓壓塞系統(tǒng)、自動控制操作系統(tǒng)、帶觸摸屏的手動控制系統(tǒng)、 CIP系統(tǒng)和 SIP 系統(tǒng)。 對冷凍干燥機的符合 GMP 要求在選用上要注意： (1)機器上與制品活性成份接觸的表面材料，必需具有化學(xué)惰性、不吸附、不會增加任何可能導(dǎo)致改變制品活性成份，不得降低制品質(zhì)量。 (2)凍干機的制造和安裝必須能為質(zhì)量檢查、拆卸、清洗和維修保養(yǎng)提供方便、必須保證其可靠性，避免操作過程帶來的污染，保持整批產(chǎn)品的理化性、內(nèi)在質(zhì)量、效價和純度。 (3)為使凍干機的正常運轉(zhuǎn)，需考慮機械使用的物品，如油、潤滑油和熱交換油等，均以不得改變制品活性成份及其組分理化特性、量、效價和純度為原則。 (4)節(jié)約能源是衡量凍干機綜合性能的一個重要內(nèi)容，節(jié)能措施可以從冷凝器冷卻、加熱、機件散熱和冷熱管路保溫等各方面考慮。 冷凍干燥機的分類 39 冷凍干燥機按裝載方式可分為瓶用半加塞的壓塞和開口托盤二