【正文】 行 為對(duì)比研究 ? 與原研產(chǎn)品對(duì)比 ? 不同 條件下的釋藥特征考察 充分了解釋放 特性的一致性 、 、 、水 ? 產(chǎn)品 批內(nèi)均一性及批間重現(xiàn)性考察 考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。 單點(diǎn)測(cè)定值 平均數(shù) RSD（早期 ≤ 20%、后續(xù) ≤ 10% ） 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)含量控制 高純度 低純度 雜質(zhì)控制 純度控制 雜質(zhì)含量、種類 各種潛在雜質(zhì) 雜質(zhì)譜控制 通過(guò)強(qiáng)調(diào)主成份純度，控制其余雜質(zhì) 強(qiáng)調(diào)雜質(zhì)含量、個(gè)數(shù)的控制 各種潛在雜質(zhì)的系統(tǒng)控制 雜質(zhì)控制理念的躍遷 ? 雜質(zhì)研究與控制 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 55 各種潛在雜質(zhì)及其可能的來(lái)源 基于 QbD理念的雜質(zhì)控制策略 ? 雜質(zhì)譜分析 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 56 ? 雜質(zhì)譜概念的引入，進(jìn)一步厘清了雜質(zhì)研究與控制的基本思路 以終為始 以源為始 避免了高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)失控 被動(dòng)控制 主動(dòng)控制 實(shí)現(xiàn)了雜質(zhì)的根本控制 個(gè)別控制 系統(tǒng)控制 全面掌控各種潛在雜質(zhì) 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 57 從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對(duì)性分析方法 — “以源為始”與“以終為始” ? .： 某原料藥根據(jù)工藝路線進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，表明可能會(huì)產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物 — 但最初建立的分析方法未全部檢測(cè)到，鑒于其風(fēng)險(xiǎn)程度，重新建立針對(duì)性方法檢出，在毒理學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)上，進(jìn)行了嚴(yán)格控制 （雜質(zhì)對(duì)照品法， ppm水平）。 HHNO HANN C H 2 C C HHNN C H 2 C C HH O質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 58 ? 在雜質(zhì)譜分析指導(dǎo)下，從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭入手，優(yōu)化制定合理的物料控制、生產(chǎn)過(guò)程控制措施和包裝貯藏條件，從 根本上 優(yōu)化控制雜質(zhì)產(chǎn)生的因素，實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的有效控制。 ? 雜質(zhì)譜分析 — 由“被動(dòng)控制”到“主動(dòng)控制” 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 59 ? 雜質(zhì)譜分析 — 由“個(gè)別控制”到“系統(tǒng)控制” 60 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 各種雜質(zhì)的系統(tǒng)控制 雜質(zhì) 各稱 USP34 JP16 ChP2022 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制限度 雜質(zhì) A 消旋體 ≤ % / / ≤ % ≤ % 雜質(zhì) B 消旋體 ≤ / / / ≤ % 雜質(zhì) C 消旋體 ≤ % ≤ % / / ≤ % 雜質(zhì) D 消旋體 ≤ % / / / ≤ % 雜質(zhì) E 消旋體 ≤ % ≤ % / ≤ % ≤ % 雜質(zhì) F 消旋體 ≤ % ≤ % / / ≤ % 雜質(zhì) G / ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % 雜質(zhì) H / ≤ % / / ≤ % 任何未知雜質(zhì) ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % 總雜質(zhì) ≤ % （異構(gòu)體除外） ≤ % ≤ % （異構(gòu)體除外） ≤ % （異構(gòu)體除外 ） ≤ % 61 ? 依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（國(guó)內(nèi)外藥典等）鎖定 基本雜質(zhì) ? 依據(jù)制備工藝，分析潛在的 工藝雜質(zhì) ? 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的 降解產(chǎn)物 ? 通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)， 驗(yàn)證降解產(chǎn)物 的存在與檢出 ? 與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確 雜質(zhì)異同 ? ? ?雜質(zhì)來(lái)源的分析論證 — 雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn) 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 62 啟動(dòng) 雜質(zhì)研究與控制 基因毒性雜質(zhì) 已知雜質(zhì) 一般 特定未知雜質(zhì) 有機(jī) 非特定雜質(zhì) 雜質(zhì) 其它共存物 一般總雜質(zhì) 金屬雜質(zhì) 殘留溶劑 信號(hào)雜質(zhì) 基本雜質(zhì) 起始原料 中間體 副產(chǎn)物 異構(gòu)體 試劑、溶劑 催化劑 干燥劑 降解產(chǎn)物 雜質(zhì)譜分析 藥典控制 文獻(xiàn)報(bào)道 合成工藝 結(jié)構(gòu)特征 降解試驗(yàn) … 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 雜質(zhì)分類 針對(duì)性建立 檢出方法 雜質(zhì)安全性要求 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 方法學(xué)驗(yàn)證 通過(guò) 否 與國(guó)內(nèi)外藥典同品種方法對(duì)比 優(yōu)選專屬性、靈敏度更優(yōu)的方法 與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜對(duì)比 所有雜質(zhì) 的 種類、含量及分布 新增雜質(zhì) 超原研產(chǎn)品雜質(zhì) 與原產(chǎn)品相同雜質(zhì) 通過(guò) 標(biāo)準(zhǔn)控制 ?雜質(zhì)研究的基本思路 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 63 五、 穩(wěn)定性研究部分 ? 應(yīng)提供 受讓方 3批樣品的加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無(wú)差異。 ? 考察指標(biāo)是否全面，涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量等。 ? 加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件、考察時(shí)間跨度、取樣時(shí)間點(diǎn) … 64 ? 根據(jù)變更對(duì)質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用 3批受讓方樣品進(jìn)行 6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對(duì)比考察。 ? 重點(diǎn)關(guān)注 CQAs（ 溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量等）等項(xiàng)目的變化。 ? 非注射劑品種，如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進(jìn)行了 6個(gè)月加速試驗(yàn)和至少 6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無(wú)顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長(zhǎng)為 24個(gè)月 ? 對(duì)于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為 12個(gè)月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應(yīng)根據(jù)新產(chǎn)地樣品的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果確定有效期。 穩(wěn)定性研究 65 ? 如果轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品的原輔料來(lái)源、處方工藝等保持嚴(yán)格一致，也可適當(dāng)減少研究批次和研究時(shí)間。 ? 518號(hào)文： 藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來(lái)源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產(chǎn)規(guī)模 等與轉(zhuǎn)讓方保持嚴(yán)格一致，可無(wú)需提交穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，其藥品有效期以轉(zhuǎn)讓方藥品有效期為準(zhǔn)。 穩(wěn)定性研究 66 6