【正文】 行 為對比研究 ? 與原研產(chǎn)品對比 ? 不同 條件下的釋藥特征考察 充分了解釋放 特性的一致性 、 、 、水 ? 產(chǎn)品 批內(nèi)均一性及批間重現(xiàn)性考察 考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。 單點測定值 平均數(shù) RSD（早期 ≤ 20%、后續(xù) ≤ 10% ） 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 雜質(zhì)含量控制 高純度 低純度 雜質(zhì)控制 純度控制 雜質(zhì)含量、種類 各種潛在雜質(zhì) 雜質(zhì)譜控制 通過強調(diào)主成份純度，控制其余雜質(zhì) 強調(diào)雜質(zhì)含量、個數(shù)的控制 各種潛在雜質(zhì)的系統(tǒng)控制 雜質(zhì)控制理念的躍遷 ? 雜質(zhì)研究與控制 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 55 各種潛在雜質(zhì)及其可能的來源 基于 QbD理念的雜質(zhì)控制策略 ? 雜質(zhì)譜分析 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 56 ? 雜質(zhì)譜概念的引入，進一步厘清了雜質(zhì)研究與控制的基本思路 以終為始 以源為始 避免了高風險雜質(zhì)失控 被動控制 主動控制 實現(xiàn)了雜質(zhì)的根本控制 個別控制 系統(tǒng)控制 全面掌控各種潛在雜質(zhì) 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 57 從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對性分析方法 — “以源為始”與“以終為始” ? .： 某原料藥根據(jù)工藝路線進行雜質(zhì)譜分析，表明可能會產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物 — 但最初建立的分析方法未全部檢測到，鑒于其風險程度，重新建立針對性方法檢出，在毒理學評估基礎(chǔ)上，進行了嚴格控制 （雜質(zhì)對照品法， ppm水平）。 HHNO HANN C H 2 C C HHNN C H 2 C C HH O質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 58 ? 在雜質(zhì)譜分析指導(dǎo)下，從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭入手，優(yōu)化制定合理的物料控制、生產(chǎn)過程控制措施和包裝貯藏條件，從 根本上 優(yōu)化控制雜質(zhì)產(chǎn)生的因素，實現(xiàn)雜質(zhì)的有效控制。 ? 雜質(zhì)譜分析 — 由“被動控制”到“主動控制” 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 59 ? 雜質(zhì)譜分析 — 由“個別控制”到“系統(tǒng)控制” 60 質(zhì)量標準 各種雜質(zhì)的系統(tǒng)控制 雜質(zhì) 各稱 USP34 JP16 ChP2022 申報標準雜質(zhì)控制限度 雜質(zhì) A 消旋體 ≤ % / / ≤ % ≤ % 雜質(zhì) B 消旋體 ≤ / / / ≤ % 雜質(zhì) C 消旋體 ≤ % ≤ % / / ≤ % 雜質(zhì) D 消旋體 ≤ % / / / ≤ % 雜質(zhì) E 消旋體 ≤ % ≤ % / ≤ % ≤ % 雜質(zhì) F 消旋體 ≤ % ≤ % / / ≤ % 雜質(zhì) G / ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % 雜質(zhì) H / ≤ % / / ≤ % 任何未知雜質(zhì) ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % ≤ % 總雜質(zhì) ≤ % （異構(gòu)體除外） ≤ % ≤ % （異構(gòu)體除外） ≤ % （異構(gòu)體除外 ） ≤ % 61 ? 依據(jù)文獻報道（國內(nèi)外藥典等）鎖定 基本雜質(zhì) ? 依據(jù)制備工藝，分析潛在的 工藝雜質(zhì) ? 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的 降解產(chǎn)物 ? 通過強制降解試驗， 驗證降解產(chǎn)物 的存在與檢出 ? 與原研市售品的雜質(zhì)情況對比研究，明確 雜質(zhì)異同 ? ? ?雜質(zhì)來源的分析論證 — 雜質(zhì)譜分析的切入點 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 62 啟動 雜質(zhì)研究與控制 基因毒性雜質(zhì) 已知雜質(zhì) 一般 特定未知雜質(zhì) 有機 非特定雜質(zhì) 雜質(zhì) 其它共存物 一般總雜質(zhì) 金屬雜質(zhì) 殘留溶劑 信號雜質(zhì) 基本雜質(zhì) 起始原料 中間體 副產(chǎn)物 異構(gòu)體 試劑、溶劑 催化劑 干燥劑 降解產(chǎn)物 雜質(zhì)譜分析 藥典控制 文獻報道 合成工藝 結(jié)構(gòu)特征 降解試驗 … 風險評估 雜質(zhì)分類 針對性建立 檢出方法 雜質(zhì)安全性要求 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)及特點 方法學驗證 通過 否 與國內(nèi)外藥典同品種方法對比 優(yōu)選專屬性、靈敏度更優(yōu)的方法 與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜對比 所有雜質(zhì) 的 種類、含量及分布 新增雜質(zhì) 超原研產(chǎn)品雜質(zhì) 與原產(chǎn)品相同雜質(zhì) 通過 標準控制 ?雜質(zhì)研究的基本思路 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 63 五、 穩(wěn)定性研究部分 ? 應(yīng)提供 受讓方 3批樣品的加速及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較，分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無差異。 ? 考察指標是否全面，涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量等。 ? 加速和長期試驗條件、考察時間跨度、取樣時間點 … 64 ? 根據(jù)變更對質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用 3批受讓方樣品進行 6個月加速及長期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對比考察。 ? 重點關(guān)注 CQAs（ 溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量等）等項目的變化。 ? 非注射劑品種，如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進行了 6個月加速試驗和至少 6個月長期試驗，各項指標與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長為 24個月 ? 對于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為 12個月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應(yīng)根據(jù)新產(chǎn)地樣品的長期試驗結(jié)果確定有效期。 穩(wěn)定性研究 65 ? 如果轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品的原輔料來源、處方工藝等保持嚴格一致，也可適當減少研究批次和研究時間。 ? 518號文： 藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產(chǎn)規(guī)模 等與轉(zhuǎn)讓方保持嚴格一致，可無需提交穩(wěn)定性試驗資料，其藥品有效期以轉(zhuǎn)讓方藥品有效期為準。 穩(wěn)定性研究 66 6