【正文】 能團分布 ? 官能團添加： ==O OH COOEt == ? 找策略鍵 —— 確定優(yōu)先切割點 ? 酯、酰胺 ? 烯醚、醚 ? 烯胺、叔胺、仲胺 ? C=C ? 多環(huán)分子公共原子間的鍵 ? C— C鍵多分叉點 ? C— OH的 ?位 C— C鍵 ? 找出反合成子 —— 利用經(jīng)典反應或特殊反應 ? 注意應用添加、轉化找出潛在的反合成子 ? 找官能團關系 —— 確定切割轉換方式 ? 一基團切斷 ? 醇： ?切割（ CN C?C RMgBr） — 轉化為醛酮酯 ? 切割 (環(huán)氧乙烷 ) 烯、醚、鹵烴、醛、酮、酯的轉化 ? 酸：轉化為腈 ( RCN ) 酯、酰胺、酰氯、酸酐的轉化 ? 二基團切斷 ? 1， 2二醇：烯控制氧化、過氧化， ?羥基羰基 ：酮變?nèi)?、羥變鹵、苯偶聯(lián)姻、酯偶聯(lián)姻 ? 1， 3切斷 : Claisen反應 ， Dieckmann反應 ?羥基羰基： Aldol反應 ， Reformatsky反應 ??不飽和羰基： Aldol反應 ? 1， 4切斷：烯胺 ?鹵代酸酯， CN Michael反應 ?羥基羰基 : 環(huán)氧乙基 ?親電取代反應 ? 1， 5切斷： Michael反應 ? 1， 6切斷： 連接 合 成 設 計 小 結（二） OOOOO討論題 1 OOC H3IOE t O O COE t O O CE t O O COC H2O H N M e 2 C H 3 IOC H2O H N M e2C H3IOC H2( C O O E t )2N a O C2H5OE t O O CE t O O COE t O O COO H3+ C O2OOOOC H3IOR o b i n s o nOOH S C H2C H2S HS SSSN a / N H3NOOOD 用反合成分析法設計下列化合物的合成路線 討論題 2 NOOONOH OH ONONONOOB rP P h 3W i t t i g 反 應NOOO HNOOO HNOO HNOH C H ONOC lNOH C lH C H O N HOB rHOOH OOH C C H合成路線 1 OH C C HH OH OON HOB rNOH C lH C H ONOC lNOH C H ONOO HNOOO HONOOB rP P h3W i t t i g 反 應NONOOH OH OB rH OH ONOOONOOO討論題 2 NOOONOH OH ONONONOOB rP P h 3W i t t i g 反 應NOOO HNOOC O O E tNOC O O E tNOC O O E tC lNOC O O E tH C lH C H O N HOC O O E tB rH OC O O E tC O O E tC O O E tO C N合成路線 2 OH OC NO HN HOB rNOH C lH C H ONOC lNONOO HNOOO HONOOB rP P h3W i t t i g 反 應NONOOH OH OB rH OH ONOOONOOON a C NC O O E tC O O E tOC O O E tC O O E tO E tOE t O O CC O O E tC O O E tC O O E t? 反應選擇性分類 ? 化學選擇性（ chemoselectivity） ? 區(qū)域選擇性（ regioselectivity） ? 立體選擇性（ stereoselectivity） ? 選擇性控制方法 ? 反應物的選擇性控制 ? 試劑與條件選擇性控制 ? 官能團選擇性保護 ? 反應位點選擇性活化 第四節(jié) 選擇性控制合成設計 反應選擇性分類 ? 化學選擇性（ chemoselectivity） ? 官能團反應活性大小產(chǎn)生的選擇性 ? 區(qū)域選擇性（ regioselectivity） ? 不對稱官能團產(chǎn)生的周圍不同反應位點的選擇 ? 立體選擇性（ stereoselectivity） ? 同一反應位點產(chǎn)生不同立體異構產(chǎn)物的選擇 分為 ：非對映選擇性（ diastereoselectivity） 對映選擇性（ enantioselectivity） ? 化學選擇性（ chemoselectivity） 官能團反應活性大小產(chǎn)生的選擇性 ? 不同官能團的反應選擇性 ? 同一官能團不同化學環(huán)境的選擇性 OOO HOO HOHM e M g I2 0 ~0 COO HOHO HB u OO 2 / Pt57 COO HOHB u OC O O HOOHB u OO? 一個官能團在同一體系生成不同產(chǎn)物的控制 OO H+O HC O O HI2C H2C I2N a H C O3OHOIOHOIOHOIOHOIA BCD? 區(qū)域選擇性 （ regioselectivity）： AB ， CD 不對稱官能團產(chǎn)生的周圍不同反應位點的選擇 ? 立體選擇性 （ stereoselectivity） ： AC， BD 同一反應位點產(chǎn)生不同立體異構產(chǎn)物的選擇 OOO HN a B H4OHOO H化學選擇性 選擇性控制方法 ?反應物的選擇性控制（受限制） OOC O2M eOOO A cC O2M eOOC O2M eO A cOOO A cC O2M eO A c+區(qū)域選擇 化學選擇性 1 20 ?試劑和反應條件選擇性控制（最重要） OO HOHOHOOOHOHA g C O3C e l i t eO HOHO HOC H2C I2P h3C B F4+_氧化烯丙醇 氧化仲醇 ? 官能團選擇性保護 O O HP hP hOC O O E t P h M g B r2+O HC O O E tP hOHO HOOC O O E tOOC O O E tP h M g B r2 OO O HP hP hH , H 2 O O O HP hP h+? 反應位點選擇性活化 O_ +BrP hP hOOC O2E t 丙酮 負 離子等 價 物_C O 2P hO HP hO酸或堿加熱OC O 2 E tP hOC O 2 E tBr P hO Br P hP hOP hP hOP hP hO選擇性保護 參閱 171?，F(xiàn)代有機合成化學 — 選擇性有機合成反應和復雜有機分子合成設計 187。 2053頁 ? 羥基的選擇性保護 ? 生成酯類保護基 常用酯類保護基： tBuCO（ Piv）、 PhCO、 MeCO、 CICH2CO 酯類保護基的除去： tBuCOPhCOMeCOCICH2CO tBuCO除去： KOH/MeOH, LiAlH4,DIBAL,KBHET3 PhCO除去 : NaOH MeCO除去 : K2CO3, NH3, Et3N, iPr2NEt, 肼，胍 CICH2CO除去 : 硫脲，吡啶水溶液， NH3/MeOH, H2NCH2CH2SH, H2NCH2CH2NH2, PhHNCH2CH2NH2, 糖類合成常用 H2NNHC(=S)SH/dioxaneiPr2NEt代替硫脲 ? 生成硅醚保護基 常用硅醚保護基： Me3Si(TMS), Et3Si(TES), tBuMe2Si(TBDMS或 TBS), iPr3Si(TIPS), tBuPhSi(TBDPS) 硅醚保護基的除去： 酸穩(wěn)定性： TMS(1)TES(64) TBDMS (20,000) TIPS (700,000) TBDPS (5,000,000) 鹼穩(wěn)定性： TMS(1)TES(10100) TBDMS=TBDPS (20,000) TIPS (100,000) ? 生成烷基醚類保護基 常用烷基醚類保護基：甲基醚（ Me）、 芐基醚（ Bn）、對甲氧芐基醚（ PMB）、 3， 4二甲氧芐基醚（ DMB或DMPB）、三苯甲基醚（ Tr）、叔丁基醚 (tBu)、烯丙基醚 (Allyl) ? 生成烷氧基醚類保護基 常用烷氧基基醚保護基：甲氧基甲基醚 (MOM)、甲硫基甲基醚 (MTM)、甲氧基乙氧基甲基醚 (MEM)、卞氧基甲基醚 (BOM)、三甲硅基乙氧基甲基醚 (SEM)、四氫吡喃(THP) ? 氨基的選擇性保護 ? N酰基氨基 保護基： 1) 叔丁氧羰基（ Boc） 常用保護試劑： Boc2O(ditertbutyl dicarbonate), BocON(2(tertbutoxycarbonyloxyimino)phenylacetonitrile) 常用脫保護劑：三氟乙酸 2）卞氧羰基（ Cbz或 Z） 常用保護試劑：卞氧甲酰氯（ CbzCl） 常用脫保護劑：催化氫解、鋰氨還原 OC ? C ? OONNOOO 3) 9芴甲氧基羰基（ Fmoc）：常用于多肽合成 常用保護試劑： FmocCl(9fluorenylmethoxycarbonylCl) 常用脫保護劑： NH3, Et3NH, 哌啶，嗎啡啉 ? N磺 ?；被?保護基： 常用保護試劑：苯磺酰氯（ PhSO2Cl），適于芳環(huán)仲氨； SES[?(trimethylsilyl)ethanesulfonyl] 常用脫保護劑：前者用 K2CO3； 后者用 TBAF(tetrabutylammonium fluoride) /THF ? N烷基 氨基 保護基： 常用保護試劑：芐基溴 常用脫保護劑：催化氫解劑 Pd(OH)2, 鈀黑 C ? OOC lS ? O O S iM eM eM eC lN +F te tr a b u ty la m m o n iu m f lu o r id e 第四節(jié) 合成路線評價 ? 合成路線評價意義 ? 合成路線評價原則 ? 合成路線評價標準 ? 合成路線評價指標 ? 合成路線評價意義 合成路線總和 ?1023 ? 合成路線評價兩大原則：高效、安全 ? 合成樹（ Synthesis tree） OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO?T ?T ?T 全會聚式 半會聚式 直線