【正文】 月 3月 6月 檢測月份圖67 陰涼貯存條件下產品的有關物質變化趨勢圖。 注：雜質I為未檢出。分析：涼貯存條件，6個月內幾乎沒有任何變化。雜質含量%地塞米松 其它最大雜質 雜質I和其它雜質總和0月 1月 2月 3月 6月 檢測月份圖68 室溫貯存條件下產品的有關物質變化趨勢圖。 注：雜質I為未檢出。 分析：從以上圖中可以看出，室溫條件下地塞米松和單個最大雜質，雜質I和其它總雜質均呈上升趨勢。雜質含量%地塞米松 其它最大雜質 雜質I和其它雜質總和0月 1月 2月 3月 檢測月份圖69 加速貯存條件下產品的有關物質變化趨勢圖 注：雜質I為未檢出。 加速條件僅做三個月，三個月后地塞米松及單個最大雜質均超出了標準，即每。 小結：產品在陰涼貯存條件下6個月無任何變化，在室溫貯存條件下略有變化，地塞米松、其它單個雜質、雜質I和其它總雜質均呈上升趨勢，在加速條件下3個月即發(fā)生不合格。通過對以上所有試驗結果分析：，熱 ，而在室溫貯存條件下各雜質均有升高的趨勢，因此要想保 證產品在效期內符合產品質量標準，需要選擇陰涼貯存的條件。 制定原輔料及產品內控質量標準從以上試驗數(shù)據(jù)分析可知：地塞米松磷酸鈉原料來源1中地塞米松的數(shù)據(jù)基本在 ，熱處理后地塞米松雜質變化較大，室溫貯存條件下地塞米松也在逐漸升高， 從地塞米松室溫貯存條件下的趨勢分析可以看出，推 ；因此地塞米松磷酸鈉原料的地塞米松的雜質量可定為≤%，成品的地塞米松內控雜質可定為≤%。 ，在室溫貯存條件下也有一定變化，因此地塞米松磷酸鈉原料的地塞米松的雜質量可定為≤%，成品雜質定為≤%。 根據(jù)地塞米松磷酸鈉原料中的地塞米松和其它單個雜質的內控標準，原料中的%，成品中雜質I和其它總雜質定為≤%。表68 地塞米松磷酸鈉原料法定與內控質量標準項目 中國藥典 2010 內控質量標準性狀 白色至微黃色粉末；無 臭，味微苦；有引濕性。白色至微黃色粉末；無 臭，味微苦；有引濕性。鑒別 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定比旋度 +72186。 至+80186。 +72186。 至+80186。堿度（pH） ～ ～溶液澄清度與顏色 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定游離磷酸鹽 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定地塞米松（%） ≤ ≤其他單個雜質（%） ≤ ≤其他總雜質 ≤ ≤甲醇（%） ≤ ≤乙醇（%） ≤ ≤丙酮（%） ≤ ≤水份（%） ≤ ≤含量(按無水、無溶劑物計算)（%） ～ ～貯存 遮光，密閉保存 遮光，密閉保存表69 地塞米松磷酸鈉注射液法定與內控質量標準項目 法定標準 企業(yè)放行標準性狀 無色的澄明液體鑒別（HPLC） 供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致pH 值 ~ ~地塞米松（%） ≤ ≤雜質 I（%） ≤ ≤其他單個雜質（%） ≤ ≤雜質 I 與其他雜質總和（%） ≤ ≤細菌內毒素（EU/mg）＜ 可見異物 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定裝 量 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定無 菌 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定不溶性微粒 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定色澤（號）≤ —— 1/21殘氧量（%）≤ —— 31標示量（%） 第七章 工藝驗證 修訂后的生產工藝與質量標準修訂后的地塞米松磷酸購貨原料質量標準對雜質的控制見表68 修訂后的地塞米松磷酸鈉注射液成品質量標準見表69 修訂的生產工藝如下：(1)配液：取約總配量 1/2 的注射用水，冷卻至 4050℃，分別加入依地酸二鈉、磷酸氫二鈉溶解后，加入丙二醇攪拌均勻，加入地塞米松磷酸鈉溶解，再用 1mol/L HCl（或 NaOH）調 PH 至 范圍內，加注射用水至總體積，使藥液溫度保持在 35～40℃。(2)滅菌、檢漏、晾瓶：將灌封好的藥品裝入滅菌柜中進行滅菌，滅菌溫度 100～ 104℃，保溫 30 分鐘后進行檢漏，檢漏完畢后，將漏紅及破損挑出，然后將藥品放置晾干，在晾干室晾干時間不得超過 3 天，如果安瓿外部已無水，及時將物料轉移 至燈檢區(qū)。 工藝驗證由于以上工藝的改變，對改變后的工藝進行了工藝驗證。為更好的考察熱處理 前后有關物質的變化情況，驗證時熱處理前后均進行前、中、后三次取樣分別檢測 有關物質。本次驗證所用的原料藥批號為為DNa100602，%，最 %，%。表71 地塞米松磷酸鈉注射液工藝變更后三批工藝驗證數(shù)據(jù)制劑批 號藥 液 pH熱處理前有關物質（%）熱處理后有關物質（%）地塞 米松雜質 I其它 單個 雜質質 I 和其 它總 雜質地塞 米松雜質 I其它 單個 雜質雜質 I 和其它 總雜質1010096前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010097前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010098前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出從驗證數(shù)據(jù)可以得到如下結論： 驗證數(shù)據(jù)基本與實驗數(shù)據(jù)相符合，說明實驗得出的結論是正確的。 但是根據(jù)以往經驗可知，pH升高有時會影響藥液的可見異物，導致玻璃屑增多。因此對三批驗證產品進行了嚴格的燈檢，燈檢過程中未見異?，F(xiàn)象，燈檢合格率分 別為：%、%、%（可接受范圍95100%），說明目前藥液pH值的升 高對產品的可見異物無明顯地影響。由于地塞米松磷酸鈉注射液不能進行加速考察，因此僅進行了長期穩(wěn)定性考察（溫度25177。2℃，濕度60%177。5%，本文僅提供了1，6，12，24月的數(shù)據(jù)，其它月份的 數(shù)據(jù)略）。表72 1010096批長期穩(wěn)定性考察結果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質雜質I和其它單個雜質表73 1010097批長期穩(wěn)定性考察結果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質雜質I和其它單個雜質表74 1010098批長期穩(wěn)定性考察結果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質雜質I和其它單個雜質地塞米松磷酸鈉有效期為2年，從穩(wěn)定性考察結果看，在效期內該產品能夠符 合中國藥典的要求。但是地塞米松雜質已接近質量標準的上限，因此該在“陰涼”條 件下貯存更為合理。 小結根據(jù)加長期穩(wěn)定性試驗檢測結果可知：地塞米松磷酸鈉注射液在效期內質量符合標準要求，顯示改進后的產品質量能夠滿足《中國藥典》2010版中標準的要求， 產品質量可行。改進的處方、工藝已應用于本公司實際生產，改進后產品穩(wěn)定性大大提高，有 關物質增加速度明顯降低，解決了公司該產品由于藥典升級帶來的有關物質不合格 的質量問題，滿足了患者對該產品的需求。第八章 結論本文以QbD[611]的理念，討論了藥典升級后地塞米松磷酸鈉注射液的關鍵質 量屬性，并經過風險評估，分析了影響關鍵質量屬性的關鍵工藝過程及關鍵工藝參 數(shù)，再通過一系列試驗，對每一個關鍵工藝步驟及參數(shù)進行研究，并制定了控制策 略，有效地解決了地塞米松磷酸鈉注射液因藥典升級帶來的有關物質不合格的問 題。在不改變批準工藝的條件下，通過優(yōu)化工藝參數(shù)，提出了關鍵質量屬性的控制 策略，將藥品的安全有效性設計至生產工藝中去。藥典升級后，需有效控制地塞米松磷酸鈉注射的原料來源，需根據(jù)自己公 司的生產工藝選擇原輔料的來源，本公司選擇了原料雜質較少的原料來源1的物料。通過實驗證明，影響地塞米松磷酸注射液有關物質的不是輔料，而是生產 工藝和原料藥。pH是影響地地塞米松磷酸鈉注射液有關物質的關鍵因素，pH越高，注射液 中的地塞米松雜質越少pH越低，地塞米松雜質越高。配制溫度也能顯著影響地塞米松磷酸鈉注射液的有關物質，需控制配制溫 度，同時也要考慮在灌裝過程中不會發(fā)生析晶現(xiàn)象，通過試驗證明控制配制溫度為 4050℃較合適。貯存條件也顯著的影響地塞米松磷酸鈉注射液的有關物質，加速條件下， 注射液中的地塞米松及其它單個雜質增速快速，常溫條件下略有增加，但是隨著溫 度升高，增加加速，在陰涼貯存條件，有關物質幾乎不變。因此建議在陰涼條件下 貯存，也就此研究向中國藥典委員會提出申請，申請將地塞米松磷酸鈉注射液的貯 存條件修改為“避光、陰涼貯存”。第九章 討 論藥典升級是中國藥品質量追趕國際水平的手段之一，2010年藥典提升了大 多數(shù)產品的質量標準，很多產品均增加了有關物質的要求，這是中國制藥界的一大 進步，但在制定藥典標準的過程中應考慮藥品的整個生產周期。考慮藥品在效期內 的穩(wěn)定性和有效性。注射劑是直接注入患者體內的，但是注射劑的雜質一方面取決于生產工藝， 另一方面很大程度上取決于原料藥，因此對原料的質量控制顯得非常重要，在提高 制劑產品質量標準的同時，應同時考慮提高原料藥的質量標準，這樣才能從源頭上 保證產品質量。地塞米松磷酸鈉注射液的某些原料控制指標與注射劑是一樣的，這 顯然是不合理的，這很大程度上將產品質量問題轉移給了制劑生產商。本論文從科學的角度上對該產品的研究還不夠深入，如藥典中規(guī)定“避光保 存”，沒有闡明塞米松磷酸鈉的哪個雜質對光敏感，光照條件下哪個雜質會增大。本論文未對單個最大雜質進行定性。英國藥典中地塞米松磷酸鈉原料藥規(guī)定 了兩種雜質，即雜質A和B，而中國藥典規(guī)定了地塞米松和雜質I，從目前知識得知地 塞米松為英國藥典中的雜質A，而中國藥典中雜質I是什么未進行研究。也就是本論 文未對雜質進行定性研究，更談不上藥理毒理的研究，定性雜質將是下一步的目標 和打算。QbD方法是解決產品質量問題的有力工具之一，也真正的把產品的安全和有 效性設計到了產品中去。參考文獻[1] [J].中國醫(yī)藥導報，2009，6(5):165[2] 楊化新 張慧 丁麗霞 激素類藥物研究現(xiàn)狀與展望 中國藥師2008年第11卷第3期[3] [J].臨床兒科雜志,2002，10(1)：5355 [4] 王欣 激素類藥品在臨床的使用分析 中國衛(wèi)生產業(yè) 第八卷 第五期 125[5] 陳保軍 淺淡地塞米松在獸醫(yī)臨床上的應用 吉林農業(yè) 2011年第06期 第265頁[6] . Food and Drug Administration Guidance for Industry:Q8(1) Pharmaceutical Development November 2009.[7] . Food and Drug Administration Guidance for Industry:Q9 Quality Risk Management. June 2006[8] . Food and Drug Administration Guidance for Industry:Q10 Pharmaceutical Quality System.April 2009[9] . Food and Drug Administration Guidance for Industry:Q8,Q9,Q10 Qusetions and Answers. [10] ICH Quality Implementation Working Group. Points to consider. ICHRndorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation, June 11,2011[11] Quality by Design for ANDAs:An example for Immediate Release Dosage Forms ./downloads/Drugs?Development Approval Process/How Drugs are Developed andApproved/Apval Applications/Abbreviated New Drug Application ANDA Generic/