【正文】 月 3月 6月 檢測(cè)月份圖67 陰涼貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢(shì)圖。 注：雜質(zhì)I為未檢出。分析：涼貯存條件，6個(gè)月內(nèi)幾乎沒(méi)有任何變化。雜質(zhì)含量%地塞米松 其它最大雜質(zhì) 雜質(zhì)I和其它雜質(zhì)總和0月 1月 2月 3月 6月 檢測(cè)月份圖68 室溫貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢(shì)圖。 注：雜質(zhì)I為未檢出。 分析：從以上圖中可以看出，室溫條件下地塞米松和單個(gè)最大雜質(zhì)，雜質(zhì)I和其它總雜質(zhì)均呈上升趨勢(shì)。雜質(zhì)含量%地塞米松 其它最大雜質(zhì) 雜質(zhì)I和其它雜質(zhì)總和0月 1月 2月 3月 檢測(cè)月份圖69 加速貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢(shì)圖 注：雜質(zhì)I為未檢出。 加速條件僅做三個(gè)月，三個(gè)月后地塞米松及單個(gè)最大雜質(zhì)均超出了標(biāo)準(zhǔn)，即每。 小結(jié)：產(chǎn)品在陰涼貯存條件下6個(gè)月無(wú)任何變化，在室溫貯存條件下略有變化，地塞米松、其它單個(gè)雜質(zhì)、雜質(zhì)I和其它總雜質(zhì)均呈上升趨勢(shì)，在加速條件下3個(gè)月即發(fā)生不合格。通過(guò)對(duì)以上所有試驗(yàn)結(jié)果分析：，熱 ，而在室溫貯存條件下各雜質(zhì)均有升高的趨勢(shì)，因此要想保 證產(chǎn)品在效期內(nèi)符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要選擇陰涼貯存的條件。 制定原輔料及產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析可知：地塞米松磷酸鈉原料來(lái)源1中地塞米松的數(shù)據(jù)基本在 ，熱處理后地塞米松雜質(zhì)變化較大，室溫貯存條件下地塞米松也在逐漸升高， 從地塞米松室溫貯存條件下的趨勢(shì)分析可以看出，推 ；因此地塞米松磷酸鈉原料的地塞米松的雜質(zhì)量可定為≤%，成品的地塞米松內(nèi)控雜質(zhì)可定為≤%。 ，在室溫貯存條件下也有一定變化，因此地塞米松磷酸鈉原料的地塞米松的雜質(zhì)量可定為≤%，成品雜質(zhì)定為≤%。 根據(jù)地塞米松磷酸鈉原料中的地塞米松和其它單個(gè)雜質(zhì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，原料中的%，成品中雜質(zhì)I和其它總雜質(zhì)定為≤%。表68 地塞米松磷酸鈉原料法定與內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 中國(guó)藥典 2010 內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀 白色至微黃色粉末；無(wú) 臭，味微苦；有引濕性。白色至微黃色粉末；無(wú) 臭，味微苦；有引濕性。鑒別 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定比旋度 +72186。 至+80186。 +72186。 至+80186。堿度（pH） ～ ～溶液澄清度與顏色 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定游離磷酸鹽 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定地塞米松（%） ≤ ≤其他單個(gè)雜質(zhì)（%） ≤ ≤其他總雜質(zhì) ≤ ≤甲醇（%） ≤ ≤乙醇（%） ≤ ≤丙酮（%） ≤ ≤水份（%） ≤ ≤含量(按無(wú)水、無(wú)溶劑物計(jì)算)（%） ～ ～貯存 遮光，密閉保存 遮光，密閉保存表69 地塞米松磷酸鈉注射液法定與內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 法定標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)性狀 無(wú)色的澄明液體鑒別（HPLC） 供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致pH 值 ~ ~地塞米松（%） ≤ ≤雜質(zhì) I（%） ≤ ≤其他單個(gè)雜質(zhì)（%） ≤ ≤雜質(zhì) I 與其他雜質(zhì)總和（%） ≤ ≤細(xì)菌內(nèi)毒素（EU/mg）＜ 可見(jiàn)異物 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定裝 量 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定無(wú) 菌 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定色澤（號(hào)）≤ —— 1/21殘氧量（%）≤ —— 31標(biāo)示量（%） 第七章 工藝驗(yàn)證 修訂后的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂后的地塞米松磷酸購(gòu)貨原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)的控制見(jiàn)表68 修訂后的地塞米松磷酸鈉注射液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表69 修訂的生產(chǎn)工藝如下：(1)配液：取約總配量 1/2 的注射用水，冷卻至 4050℃，分別加入依地酸二鈉、磷酸氫二鈉溶解后，加入丙二醇攪拌均勻，加入地塞米松磷酸鈉溶解，再用 1mol/L HCl（或 NaOH）調(diào) PH 至 范圍內(nèi)，加注射用水至總體積，使藥液溫度保持在 35～40℃。(2)滅菌、檢漏、晾瓶：將灌封好的藥品裝入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度 100～ 104℃，保溫 30 分鐘后進(jìn)行檢漏，檢漏完畢后，將漏紅及破損挑出，然后將藥品放置晾干，在晾干室晾干時(shí)間不得超過(guò) 3 天，如果安瓿外部已無(wú)水，及時(shí)將物料轉(zhuǎn)移 至燈檢區(qū)。 工藝驗(yàn)證由于以上工藝的改變，對(duì)改變后的工藝進(jìn)行了工藝驗(yàn)證。為更好的考察熱處理 前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況，驗(yàn)證時(shí)熱處理前后均進(jìn)行前、中、后三次取樣分別檢測(cè) 有關(guān)物質(zhì)。本次驗(yàn)證所用的原料藥批號(hào)為為DNa100602，%，最 %，%。表71 地塞米松磷酸鈉注射液工藝變更后三批工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)制劑批 號(hào)藥 液 pH熱處理前有關(guān)物質(zhì)（%）熱處理后有關(guān)物質(zhì)（%）地塞 米松雜質(zhì) I其它 單個(gè) 雜質(zhì)質(zhì) I 和其 它總 雜質(zhì)地塞 米松雜質(zhì) I其它 單個(gè) 雜質(zhì)雜質(zhì) I 和其它 總雜質(zhì)1010096前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010097前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010098前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出從驗(yàn)證數(shù)據(jù)可以得到如下結(jié)論： 驗(yàn)證數(shù)據(jù)基本與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符合，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論是正確的。 但是根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)可知，pH升高有時(shí)會(huì)影響藥液的可見(jiàn)異物，導(dǎo)致玻璃屑增多。因此對(duì)三批驗(yàn)證產(chǎn)品進(jìn)行了嚴(yán)格的燈檢，燈檢過(guò)程中未見(jiàn)異常現(xiàn)象，燈檢合格率分 別為：%、%、%（可接受范圍95100%），說(shuō)明目前藥液pH值的升 高對(duì)產(chǎn)品的可見(jiàn)異物無(wú)明顯地影響。由于地塞米松磷酸鈉注射液不能進(jìn)行加速考察，因此僅進(jìn)行了長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察（溫度25177。2℃，濕度60%177。5%，本文僅提供了1，6，12，24月的數(shù)據(jù)，其它月份的 數(shù)據(jù)略）。表72 1010096批長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個(gè)雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個(gè)雜質(zhì)表73 1010097批長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個(gè)雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個(gè)雜質(zhì)表74 1010098批長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個(gè)雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個(gè)雜質(zhì)地塞米松磷酸鈉有效期為2年，從穩(wěn)定性考察結(jié)果看，在效期內(nèi)該產(chǎn)品能夠符 合中國(guó)藥典的要求。但是地塞米松雜質(zhì)已接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的上限，因此該在“陰涼”條 件下貯存更為合理。 小結(jié)根據(jù)加長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可知：地塞米松磷酸鈉注射液在效期內(nèi)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，顯示改進(jìn)后的產(chǎn)品質(zhì)量能夠滿足《中國(guó)藥典》2010版中標(biāo)準(zhǔn)的要求， 產(chǎn)品質(zhì)量可行。改進(jìn)的處方、工藝已應(yīng)用于本公司實(shí)際生產(chǎn)，改進(jìn)后產(chǎn)品穩(wěn)定性大大提高，有 關(guān)物質(zhì)增加速度明顯降低，解決了公司該產(chǎn)品由于藥典升級(jí)帶來(lái)的有關(guān)物質(zhì)不合格 的質(zhì)量問(wèn)題，滿足了患者對(duì)該產(chǎn)品的需求。第八章 結(jié)論本文以QbD[611]的理念，討論了藥典升級(jí)后地塞米松磷酸鈉注射液的關(guān)鍵質(zhì) 量屬性，并經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分析了影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝過(guò)程及關(guān)鍵工藝參 數(shù)，再通過(guò)一系列試驗(yàn)，對(duì)每一個(gè)關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)進(jìn)行研究，并制定了控制策 略，有效地解決了地塞米松磷酸鈉注射液因藥典升級(jí)帶來(lái)的有關(guān)物質(zhì)不合格的問(wèn) 題。在不改變批準(zhǔn)工藝的條件下，通過(guò)優(yōu)化工藝參數(shù)，提出了關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制 策略，將藥品的安全有效性設(shè)計(jì)至生產(chǎn)工藝中去。藥典升級(jí)后，需有效控制地塞米松磷酸鈉注射的原料來(lái)源，需根據(jù)自己公 司的生產(chǎn)工藝選擇原輔料的來(lái)源，本公司選擇了原料雜質(zhì)較少的原料來(lái)源1的物料。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，影響地塞米松磷酸注射液有關(guān)物質(zhì)的不是輔料，而是生產(chǎn) 工藝和原料藥。pH是影響地地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的關(guān)鍵因素，pH越高，注射液 中的地塞米松雜質(zhì)越少pH越低，地塞米松雜質(zhì)越高。配制溫度也能顯著影響地塞米松磷酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)，需控制配制溫 度，同時(shí)也要考慮在灌裝過(guò)程中不會(huì)發(fā)生析晶現(xiàn)象，通過(guò)試驗(yàn)證明控制配制溫度為 4050℃較合適。貯存條件也顯著的影響地塞米松磷酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)，加速條件下， 注射液中的地塞米松及其它單個(gè)雜質(zhì)增速快速，常溫條件下略有增加，但是隨著溫 度升高，增加加速，在陰涼貯存條件，有關(guān)物質(zhì)幾乎不變。因此建議在陰涼條件下 貯存，也就此研究向中國(guó)藥典委員會(huì)提出申請(qǐng)，申請(qǐng)將地塞米松磷酸鈉注射液的貯 存條件修改為“避光、陰涼貯存”。第九章 討 論藥典升級(jí)是中國(guó)藥品質(zhì)量追趕國(guó)際水平的手段之一，2010年藥典提升了大 多數(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，很多產(chǎn)品均增加了有關(guān)物質(zhì)的要求，這是中國(guó)制藥界的一大 進(jìn)步，但在制定藥典標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中應(yīng)考慮藥品的整個(gè)生產(chǎn)周期?？紤]藥品在效期內(nèi) 的穩(wěn)定性和有效性。注射劑是直接注入患者體內(nèi)的，但是注射劑的雜質(zhì)一方面取決于生產(chǎn)工藝， 另一方面很大程度上取決于原料藥，因此對(duì)原料的質(zhì)量控制顯得非常重要，在提高 制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮提高原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這樣才能從源頭上 保證產(chǎn)品質(zhì)量。地塞米松磷酸鈉注射液的某些原料控制指標(biāo)與注射劑是一樣的，這 顯然是不合理的，這很大程度上將產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題轉(zhuǎn)移給了制劑生產(chǎn)商。本論文從科學(xué)的角度上對(duì)該產(chǎn)品的研究還不夠深入，如藥典中規(guī)定“避光保 存”，沒(méi)有闡明塞米松磷酸鈉的哪個(gè)雜質(zhì)對(duì)光敏感，光照條件下哪個(gè)雜質(zhì)會(huì)增大。本論文未對(duì)單個(gè)最大雜質(zhì)進(jìn)行定性。英國(guó)藥典中地塞米松磷酸鈉原料藥規(guī)定 了兩種雜質(zhì)，即雜質(zhì)A和B，而中國(guó)藥典規(guī)定了地塞米松和雜質(zhì)I，從目前知識(shí)得知地 塞米松為英國(guó)藥典中的雜質(zhì)A，而中國(guó)藥典中雜質(zhì)I是什么未進(jìn)行研究。也就是本論 文未對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性研究，更談不上藥理毒理的研究，定性雜質(zhì)將是下一步的目標(biāo) 和打算。QbD方法是解決產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的有力工具之一，也真正的把產(chǎn)品的安全和有 效性設(shè)計(jì)到了產(chǎn)品中去。參考文獻(xiàn)[1] [J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6(5):165[2] 楊化新 張慧 丁麗霞 激素類藥物研究現(xiàn)狀與展望 中國(guó)藥師2008年第11卷第3期[3] [J].臨床兒科雜志,2002，10(1)：5355 [4] 王欣 激素類藥品在臨床的使用分析 中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè) 第八卷 第五期 125[5] 陳保軍 淺淡地塞米松在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用 吉林農(nóng)業(yè) 2011年第06期 第265頁(yè)[6] . 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