【正文】 生產(chǎn)廠家地塞米松（%）≤其它單個雜質(zhì)（%）≤其 它 總雜質(zhì) （%）≤雜質(zhì) I（%）≤雜質(zhì) I 與其它 雜質(zhì)總和（%）≤原料 —— ——成品—— 未檢出 從以上表格中可以看出，原料中的地塞米松原有含量為 %，而相對應(yīng)的制劑 成品的地塞米松雜質(zhì)比原料中同一雜質(zhì)增大了近 50 倍；其它單個雜質(zhì)也增大約一倍， 說明生產(chǎn)工藝對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大。從結(jié)果及圖譜雜質(zhì)峰的結(jié)果推測： A 廠家，C 廠家與我公司的地塞米松磷酸鈉（原輔料來源 1）基本一致，但也存在著 我公司產(chǎn)品合格或其它產(chǎn)品不合格的現(xiàn)象，說明生產(chǎn)工藝對該產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（有 關(guān)物質(zhì)）是有影響的；而其它兩廠家的結(jié)果與我公司的地塞米松磷酸鈉（原輔料來 源 2）基本一致，說明不同的原輔料來源對產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響。 分析方法 低 分析方法為藥典方法，經(jīng)過驗證，對成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響小。表 32 相對風(fēng)險分別系統(tǒng)概覽低 廣泛接受的風(fēng)險，無需進(jìn)一步研究中 風(fēng)險可接受。第二章 研究方法應(yīng)用 QbD 的方法來解決地塞米松磷酸鈉注射液藥典升級后的雜質(zhì)問題，其流程 如下：確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs）確定影響 CQAs的關(guān)鍵步驟 評估關(guān)鍵步驟的關(guān)鍵參數(shù)（ CPPs）制定控制策略 圖 21 地塞米松磷酸鈉研究方法流程圖第三章 產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵步驟的確定 產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定從表 11 可以看出，2010 版藥典地塞米松磷酸鈉注射液與 2005 版相比增加了有 關(guān)物質(zhì)的要求，因此圍繞該產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有關(guān)物質(zhì)開展研究。本品還降低免疫復(fù)核物通過基底膜，并能減少補(bǔ)體成 分及免疫球蛋白的濃度。生物技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)使大量生產(chǎn)藥用人體激素成為可能。本文在地塞米松磷酸鈉整個生命周期內(nèi)應(yīng)用 QbD（Quality by design）的方法對 產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生的變化進(jìn)行研究，考察影響地塞米松質(zhì)量屬性的有關(guān)因素，從原輔料 來源、輔料的相容性，工藝過程（如配制溫度， 調(diào)節(jié)溶液的 pH，以及調(diào)節(jié)速度）， 貯存條件等進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了影響地塞米松磷酸鈉產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素并對其制定 控制策略，以保證了市場產(chǎn)品的有效性和安全性，滿足了該產(chǎn)品的市場需求，在不 影響已批準(zhǔn)的處方和工藝條件下生產(chǎn)出了合格的產(chǎn)品。主要用于治療過敏 性與自身免疫性炎癥性疾病，如結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣 管哮喘、術(shù)后嘔吐、眼部疾病、關(guān)節(jié)紊亂等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋 巴瘤的綜合治療，曾被譽(yù)為“皮質(zhì)激素藥物之王”。但是由于重新注冊需要兩至三年的時間，停止生產(chǎn)將對病人的 需求產(chǎn)生一定的影響。 因此需要在不影響已批準(zhǔn)的處方和工藝條件下，對生產(chǎn)工藝 進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，以生產(chǎn)出合格的地塞米松磷酸鈉注射液。地塞米松磷酸鈉注射液更是搶救 垂危病人不可缺少的急救藥品。45第一章 文獻(xiàn)綜述及背景介紹 激素類藥物市場情況介紹激素(Hormone，舊時譯作“荷爾蒙”)是由人體內(nèi)分泌腺分泌出的一種化學(xué)物質(zhì)。 目前，國內(nèi)外上市的肽與蛋白質(zhì)激素藥物已達(dá)幾十種。肌注地塞米松磷酸鈉于 1 小時達(dá)血藥峰濃度。表 31 地塞米松磷酸鈉關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）項目 地塞米松磷酸鈉關(guān)鍵質(zhì)量屬性要求地塞米松 ≤%雜質(zhì) I ≤%其他單個雜質(zhì) ≤%雜質(zhì) I 與其他雜質(zhì)總和 ≤% 確定影響 CQAs 的關(guān)鍵步驟 影響地塞米松磷酸鈉注射液 CQAs 的關(guān)鍵步驟的預(yù)確定將地塞米松磷酸鈉注射中所有步驟列出，逐一進(jìn)行風(fēng)險評估，以評價各步驟對 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性—有關(guān)物質(zhì)的影響程度?？赡苄枰M(jìn)一步研究以降低風(fēng)險高 風(fēng)險不可接受，需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險為評估影響地塞米松磷酸鈉注射關(guān)鍵質(zhì)量屬性（有關(guān)物質(zhì)）的影響步驟，我們 從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測 6 個方面進(jìn)行評估。貯存條件 高 地塞米松磷酸鈉在水中的水解速度與溫度有關(guān)，溫度越高，水解越快，因此貯存條件對成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性 影響較大。而從地塞米松 的檢測值看，B 廠家的地塞米松磷酸鈉注射液中的地塞米松含量較低，而其它廠家 的地塞米松含量較高，說明不同的工藝對產(chǎn)品質(zhì)量是有影響的，但也有可能是原料 及輔料的影響。另一方面，由于本批產(chǎn)品生產(chǎn)已 個月，儲存過程也可能會導(dǎo)致雜質(zhì)的產(chǎn)生。第四章 實驗設(shè)計從以上分析可以看出，原輔料來源，生產(chǎn)工藝，貯存條件均可能影響到產(chǎn)品的 關(guān)鍵質(zhì)量屬性有關(guān)物質(zhì)，因此將對原輔料來源，生產(chǎn)工藝、貯存條件進(jìn)行系統(tǒng)性 的研究。丙二醇、磷酸氫二鈉、依地酸二鈉均為注射劑中常用的輔料。水份 低 水份不可能影響到有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑 低 殘留溶劑不會影響到有關(guān)物質(zhì)地塞米松磷酸鈉的含量是雜質(zhì)的間接影響因素， 含量高，雜質(zhì)可能低，含量低，雜質(zhì)可能高，但含量 低僅是間接影響因素，非直接因素，控制有關(guān)物質(zhì) 即可。(3)過濾：將配制好的藥液使用過濾器過濾供灌封。表 43 地塞米松磷酸鈉注射液生產(chǎn)工藝對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響風(fēng)險評估工藝過程 子過程 對成品 CQAs的影響解釋說明備料 低 物理過程，無影響配料 配料溫 高 度調(diào)節(jié) 高PH 值使用 7080℃的注射用水溶解，地塞米松磷酸鈉在熱水中水 解；從地塞米松磷酸鈉原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（表 35）中可以看出， 地塞米松磷酸鈉呈堿性，溶于水成溶液后仍然為堿性，從理 論上講地塞米松磷酸鈉水溶液堿性越強(qiáng)，地塞米松磷酸鈉水 解為地塞米松的量越小，其注射液中地塞米松的量越小，因 此溶液的 pH 應(yīng)該關(guān)鍵工藝參數(shù)，應(yīng)考察 pH 對關(guān)鍵質(zhì)量屬 性的影響。配料溫度在注冊工藝中未明確，pH 值范圍也很寬，為 ，因此 可以對配料條件進(jìn)行研究。晾瓶時間 SOP 規(guī)定為“不得超過 7 天時間”，晾瓶室溫度為 3040℃，相當(dāng)于加速 條件下，根據(jù)實際生產(chǎn)經(jīng)驗，一般情況下 23 天，安瓿即可全部干燥完畢，因此可修 改 SOP 對此進(jìn)行規(guī)定，“地塞米松磷酸鈉注射液晾瓶時間不得超過 3 天”。第五章 實驗內(nèi)容 原輔料及儀器 儀器高效液相色譜儀 10 DVPSHiMADZU 計量編號C230105002 電子天平 AE240 計量編號:F530105104酸度儀 PHS3C 計量編號:C130105006移液管 計量編號 1110213 長期穩(wěn)定性試驗箱 Binerde KBF720 加速穩(wěn)定性試驗箱 Binerde KBF720 地塞米松磷酸鈉注射液的制備 主要設(shè)備1000ml容量瓶2個； Millipore 濾器； 小型灌封機(jī)； 500ml玻璃瓶2個； 玻棒；滅菌柜 ， 設(shè)備編號0220004 有關(guān)物質(zhì)檢測方法 地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)檢測方法中國藥典 2010 版有關(guān)物質(zhì)檢測方法：取本品適量，用流動相溶解并稀釋制成每 1ml 中約含地塞米松磷酸鈉 的溶液，作為供試品溶液；另取地塞米松對照品適 量，精密稱定，用甲醇溶解并稀釋制成每 1ml 中約含 的溶液，作為對照品溶液；精密量取供試品溶液與對照品溶液各 1ml，置 100ml 量瓶中，用流動相稀釋至刻 度，搖勻，作為對照溶液。其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的 倍（% )，其他 各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的 2 倍(% )。待穩(wěn)定后，酸度計先用 pH ，儀器定位后。2℃，相對濕 度60%177。由于地塞米松磷酸鈉在工藝過程中會使雜質(zhì)升高的特點，應(yīng)考慮制定入廠物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 考察溶解溫度對產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的影響根據(jù)第四章的試驗設(shè)計，首先考察溶解溫度對地塞米松磷酸鈉溶解的影響，目 的是要求在合理的時間內(nèi)地塞米松磷酸鈉能夠完全溶解（通過目視觀察）。2℃ 80 ℃177。5℃1未檢出2未檢出75177。對比的生產(chǎn)批按原工藝生產(chǎn)，未發(fā)生任何改 變。也意味著其它單個雜質(zhì)僅對溫度敏感，而與pH無關(guān)。晾瓶時間 SOP 規(guī)定為“不得超過 7 天時間”，晾瓶室溫度為 3040℃，相當(dāng)于加速條件下，根據(jù)實際生產(chǎn)經(jīng)驗，一般情況下 23 天安瓿即可全部干燥完畢，為盡最大能 力的避免使產(chǎn)品處在高溫條件，修改 SOP 對此進(jìn)行規(guī)定，“地塞米松磷酸鈉注射液晾 瓶時間不得超過 3 天”。雜質(zhì)含量%地塞米松 其它最大雜質(zhì) 雜質(zhì)I和其它雜質(zhì)總和0月 1月 2月 3月 檢測月份圖69 加速貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢圖 注：雜質(zhì)I為未檢出。白色至微黃色粉末；無 臭，味微苦；有引濕性。為更好的考察熱處理 前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況，驗證時熱處理前后均進(jìn)行前、中、后三次取樣分別檢測 有關(guān)物質(zhì)。表72 1010096批長期穩(wěn)定性考察結(jié)果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個雜質(zhì)表73 1010097批長期穩(wěn)定性考察結(jié)果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個雜質(zhì)表74 1010098批長期穩(wěn)定性考察結(jié)果項目0月1月6月12月24月地塞米松雜質(zhì)I未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出其它單個雜質(zhì)雜質(zhì)I和其它單個雜質(zhì)地塞米松磷酸鈉有效期為2年，從穩(wěn)定性考察結(jié)果看，在效期內(nèi)該產(chǎn)品能夠符 合中國藥典的要求。pH是影響地地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的關(guān)鍵因素，pH越高，注射液 中的地塞米松雜質(zhì)越少pH越低，地塞米松雜質(zhì)越高。本論文從科學(xué)的角度上對該產(chǎn)品的研究還不夠深入，如藥典中規(guī)定“避光保 存”，沒有闡明塞米松磷酸鈉的哪個雜質(zhì)對光敏感，光照條件下哪個雜質(zhì)會增大。英國藥典中地塞米松磷酸鈉原料藥規(guī)定 了兩種雜質(zhì)，即雜質(zhì)A和B，而中國藥典規(guī)定了地塞米松和雜質(zhì)I，從目前知識得知地 塞米松為英國藥典中的雜質(zhì)A，而中國藥典中雜質(zhì)I是什么未進(jìn)行研究。貯存條件也顯著的影響地塞米松磷酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)，加速條件下， 注射液中的地塞米松及其它單個雜質(zhì)增速快速，常溫條件下略有增加，但是隨著溫 度升高，增加加速，在陰涼貯存條件，有關(guān)物質(zhì)幾乎不變。 小結(jié)根據(jù)加長期穩(wěn)定性試驗檢測結(jié)果可知：地塞米松磷酸鈉注射液在效期內(nèi)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，顯示改進(jìn)后的產(chǎn)品質(zhì)量能夠滿足《中國藥典》2010版中標(biāo)準(zhǔn)的要求， 產(chǎn)品質(zhì)量可行。表71 地塞米松磷酸鈉注射液工藝變更后三批工藝驗證數(shù)據(jù)制劑批 號藥 液 pH熱處理前有關(guān)物質(zhì)（%）熱處理后有關(guān)物質(zhì)（%）地塞 米松雜質(zhì) I其它 單個 雜質(zhì)質(zhì) I 和其 它總 雜質(zhì)地塞 米松雜質(zhì) I其它 單個 雜質(zhì)雜質(zhì) I 和其它 總雜質(zhì)1010096前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010097前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出1010098前未檢出前未檢出中未檢出中未檢出后未檢出后未檢出從驗證數(shù)據(jù)可以得到如下結(jié)論： 驗證數(shù)據(jù)基本與實驗數(shù)據(jù)相符合，說明實驗得出的結(jié)論是正確的。 至+80186。 小結(jié)：產(chǎn)品在陰涼貯存條件下6個月無任何變化，在室溫貯存條件下略有變化，地塞米松、其它單個雜質(zhì)、雜質(zhì)I和其它總雜質(zhì)均呈上升趨勢，在加速條件下3個月即發(fā)生不合格。雜質(zhì)含量%地塞米松 其它最大雜質(zhì) 雜質(zhì)I和其它雜質(zhì)總和0月 1月 2月 3月 6月 檢測月份圖67 陰涼貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢圖。，熱處理后總雜質(zhì)升高較快。 表66 地塞米松磷酸鈉注射液在不同pH值條件下的有關(guān)物質(zhì)情況列表計劃pH批號調(diào)節(jié)值實際pH值地塞米 松%雜質(zhì) I其它最大 雜質(zhì)%雜質(zhì) I 和其它雜質(zhì) 總和%1003171 熱處理前 未檢出 1003171 熱處理后 —— 未檢