非專利藥物雜質(zhì)研究-3非專利藥物申請(qǐng)anda管理透視原創(chuàng)論文-資料下載頁(yè)
2025-01-17 03:14本頁(yè)面
【正文】 藥或者藥物制劑進(jìn)行研究，但有時(shí)采用分離的雜質(zhì)則可能更為恰當(dāng)。 案例研究 前文討論了藥物雜質(zhì)與ANDA管理評(píng)價(jià)過(guò)程的關(guān)聯(lián)性，以及與藥物質(zhì)量的關(guān)系。接下來(lái)對(duì)兩個(gè)案例進(jìn)行分析，其一為常規(guī)釋放制劑，另一個(gè)為緩釋制劑。這些案例可以展示提交申報(bào)資料時(shí)，在雜質(zhì)方面所需要的不同類型信息，以及與藥物質(zhì)量相關(guān)的雜質(zhì)管理框架。 非藥典收載原料藥以及藥物制劑案例研究 對(duì)于非藥典收載藥物制劑，ANDA申請(qǐng)人需要提供潛在雜質(zhì)的摘要，包括結(jié)構(gòu)（如果已知），并解釋其來(lái)源是降解產(chǎn)物和/或與工藝相關(guān)。如表3和表4所示。鼓勵(lì)申請(qǐng)人提供這些雜質(zhì)預(yù)計(jì)限度的支持性數(shù)據(jù)以及合理性證明。通常包括：1)對(duì)待上市非專利藥物的批分析。2)基于RLD分析和/或文獻(xiàn)信息的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)。3)基于最大日劑量的適用鑒定限度和控制限度。以及4)對(duì)于制劑，雜質(zhì)是否為降解產(chǎn)物。 該例子描述了申請(qǐng)人在提交與藥物質(zhì)量有關(guān)的雜質(zhì)控制資料時(shí)，幾個(gè)重要的考慮要點(diǎn)?；军c(diǎn)是非專利產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制限度可通過(guò)以下方法得到適當(dāng)證實(shí)：即預(yù)期的限度與RLD雜質(zhì)實(shí)際水平相當(dāng)或者更加嚴(yán)格。該例進(jìn)一步解釋了，如果未知雜質(zhì)同樣在RLD中存在（如：雜質(zhì)F，），并且申報(bào)中提供了結(jié)構(gòu)比較的充分證據(jù)（如通過(guò)相同的保留時(shí)間、MS，UV光譜等），該理論也可以延伸至未知結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)。值得注意的是，在某些情況下，已知雜質(zhì)的預(yù)測(cè)限度超出了原研藥物的實(shí)際檢測(cè)水平可被接受的。特別是當(dāng)已經(jīng)有充分的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)時(shí)，例如雜質(zhì)是活性代謝產(chǎn)物（雜質(zhì)A）。但是，如果未能提供充分的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，預(yù)期的限度通常不應(yīng)超過(guò)控制限度。最后，該例顯示，對(duì)于藥物制劑，僅需要對(duì)潛在的降解產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)控，而無(wú)需對(duì)原料藥工藝雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控。 表4 制訂非藥典收載藥物制劑的雜質(zhì)限度 a：RLD的最大日劑量為64mg/日。%?！∷幍涫蛰d原料藥案例研究 對(duì)于藥典收載藥物制劑，與未納入藥典的品種類似，ANDA申請(qǐng)人需要提供潛在雜質(zhì)的摘要，包括結(jié)構(gòu)（如果已知）以及其來(lái)源。但是，與非藥典品種不同，藥典收載品種預(yù)期雜質(zhì)限度的合理性證明更為簡(jiǎn)單和直接，如，如果USP藥物專論對(duì)特定雜質(zhì)進(jìn)行了鑒別（如RCRC3），可以參照USP限度制定預(yù)期雜質(zhì)限度，而無(wú)需對(duì)RLD作進(jìn)一步分析。但是，本文需要強(qiáng)調(diào)指出，如果某些特定雜質(zhì)（如RC1）未能被USP藥物專論明確鑒別，必須通過(guò)其他方法證實(shí)其限度，這些方法與表5中所示的非藥典收載藥物類似。 值得討論的最后一點(diǎn)，ANDA申請(qǐng)人需要證明用于雜質(zhì)檢測(cè)的分析方法，對(duì)于預(yù)期使用的有效性和適用性。本文中，對(duì)于藥典收載藥物，雖然申請(qǐng)人常能采用USP藥物專論的方法監(jiān)測(cè)雜質(zhì)，但僅用USP藥物專論的方法還不能保證其適用性。對(duì)于IR產(chǎn)品的例子說(shuō)明，盡管在某些情況下，USP已經(jīng)收載了原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，由于該方法無(wú)法將工藝雜質(zhì)RC1與RC2進(jìn)行區(qū)分，該方法的適用性被認(rèn)為無(wú)法接受。因此，需要強(qiáng)調(diào)指出，雖然USP提供了某藥物雜質(zhì)監(jiān)測(cè)的分析方法，申請(qǐng)人仍需證實(shí)其適用性。在某些情況下，如果方法學(xué)研究顯示該法并不合適（如，缺少專屬性），則需要ANDA申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)可接受的替代分析方法以監(jiān)測(cè)原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)?！ ”? 制訂非藥典收載藥物制劑的雜質(zhì)限度 結(jié)論 本綜述對(duì)ANDAs申請(qǐng)時(shí)原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)進(jìn)行了透視。同時(shí)對(duì)2005年頒布的FDA指導(dǎo)原則草案“ANDAs：原料藥中的雜質(zhì)”以及“ANDAs：藥物制劑中的雜質(zhì)”進(jìn)行了回顧。并進(jìn)行了案例分析，以揭示在上述指導(dǎo)原則的通用原則下，確定雜質(zhì)及其可接受限度的途徑。文章來(lái)源：Arup K. Basak., Andre S. Raw, Ali H. Al Hakim, Scott Furness, Nashed I. Samaan,Devinder S. Gill, Hasmukh B. Patel, Roslyn F. Powers, Lawrence Yu. Pharmaceutical impurities: Regulatory perspective for Abbreviated New Drug Applications,Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 64–72 注：該文是Advanced Drug Delivery Reviews“Pharmaceutical Impurities: Analytical, Toxicological and Regulatory Perspectives39。.研討主題的部分內(nèi)容。 注：本文中報(bào)告限度、鑒別限度和控制限度定義可參見(jiàn)國(guó)家局2005年發(fā)布的有關(guān)物質(zhì)研究指導(dǎo)原則。
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