【正文】 全性及有效性方面的影響 。 變更前后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究 ， 證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同 ， 臨床治療等效 ， 或變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響 。 CDE SFDA 97 研究需要遵循的原則之二： 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的 。 一項(xiàng)變更可能伴隨或引發(fā)其他的關(guān)聯(lián)變更 。 ? 分別按照各變更項(xiàng)目研究的基本思路進(jìn)行 。 ? 針對(duì)每一種變更項(xiàng)目 ， 均需評(píng)估對(duì)藥品質(zhì)量 、安全性 、 有效性影響的程度 。 ? 研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行 。 CDE SFDA 98 研究需要遵循的原則之三： 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段 ， 研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品 。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究 （ 如溶出度 、 釋放度比較試驗(yàn) ） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 13批樣品進(jìn)行 。 ? 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用 13批樣品進(jìn)行 ，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較 。 CDE SFDA 99 變更研究關(guān)注點(diǎn) ? 明確變更目的 ? 評(píng)估變更程度 ? 關(guān)注關(guān)聯(lián)變更 ? 驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量 、 安全性 、 有效性的影響 CDE SFDA 100 ? 產(chǎn)品實(shí)例：某藥物片劑 ? 變更目的：主藥對(duì)水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過程中主藥降解問題 。 ? 變更項(xiàng)目：生產(chǎn)工藝。 ? 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設(shè)備進(jìn)行，現(xiàn)均在 Forberg一步混合干燥器中進(jìn)行，大幅縮短干燥時(shí)間，減少主藥的降解。 CDE SFDA 101 ? 關(guān)聯(lián)變更： ? （ 1）變更藥品處方，改變?cè)幏街休o料的用量。 ? （ 2）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定方法，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度，增訂水分檢查等。 CDE SFDA 102 ? 變更程度 （ 1） 工藝變化： 生產(chǎn)設(shè)備改變和生產(chǎn)過程 （ 如混合時(shí)間 、 干燥時(shí)間 ） 的變化屬于 II類變更；干燥方式等的改變屬于 III類變更 。 （ 2） 處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計(jì)算在 4％ 以下 ， 屬于 II類變更的范疇 。 （ 3） 標(biāo)準(zhǔn)變化：修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度 、 增訂水分檢查等屬于 II類變更；修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定方法等屬于 III類變更 。 CDE SFDA 103 ? 驗(yàn)證研究 （ 1） 對(duì)變更后生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和評(píng)估 ， 結(jié)果顯示變更后工藝穩(wěn)定 ， 片劑質(zhì)量符合要求 。 （ 2） 有關(guān)物質(zhì) 、 含量測定方法的驗(yàn)證 ， 結(jié)果顯示修訂后的方法更為合理 。 （ 3） 變更前后產(chǎn)品溶出曲線比較 ， 結(jié)果顯示溶出行為基本一致 。 （ 4） 新工藝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究 ， 結(jié)果顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性未發(fā)生改變 。 CDE SFDA 104 結(jié)合其它驗(yàn)證研究工作分析： ?工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量 。 ?標(biāo)準(zhǔn)變更可以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量 。 ?變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒有明顯改變 。 －－ 變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響 CDE SFDA 105 關(guān)于變更研究分類問題 應(yīng)注意具體問題具體分析： ? 應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知基礎(chǔ) ， 認(rèn)真分析變更的原因 、 變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 。 ? 注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析 ， 評(píng)價(jià)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同 ， 臨床治療是否等效 。 不要機(jī)械地套用分類研究的內(nèi)容 CDE SFDA 106 Eg：某軟膠囊增加規(guī)格 ? II類變更？ ? BE研究顯示，兩規(guī)格不等效！ 原規(guī)格 2μg 新規(guī)格 1μg 主成分 2mg 1mg 無水乙醇 二丁基羥基甲苯 中鏈甘油三酯 CDE SFDA 107 五、現(xiàn)場核查 （一）法規(guī)要求 （二）討論：怎么做？ CDE SFDA 108 （一）法規(guī)要求 ? 第十三條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。 ? 第十六條 藥品注冊(cè)過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以 確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。 CDE SFDA 109 ? 第五十二條 省 局 應(yīng)當(dāng)自受理 新藥臨床申請(qǐng)之日起 5日內(nèi)組織對(duì)藥物研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查。 ? 第五十八條 省 局 應(yīng)當(dāng)自受理 新藥生產(chǎn)申請(qǐng)之日起 5日內(nèi)組織對(duì)臨床試驗(yàn)情況及有關(guān)原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查 。 ? 第六十條 國家局藥品審評(píng)中心經(jīng)審評(píng)符合規(guī)定的，通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并告知國家局藥品認(rèn)證管理中心。 CDE SFDA 110 ? 第六十一條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起 6個(gè)月內(nèi)向國家局藥品認(rèn)證管理中心提出現(xiàn)場檢查的申請(qǐng)。 ? 第六十二條 藥品認(rèn)證管理中心在收到申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在 30日內(nèi)組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行現(xiàn)場檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時(shí)抽取 1批樣品（生物制品抽取 3批樣品），送進(jìn)行該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，并在完成現(xiàn)場檢查后 10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告送交國家局藥品審評(píng)中心。 CDE SFDA 111 （二）討論：怎么做？ ? 審評(píng)中的困惑： ?申報(bào)資料是否真實(shí)？ ?研究單位或企業(yè)有無相應(yīng)的資質(zhì)與條件？ CDE SFDA 112 臨床急需藥品的優(yōu)先審評(píng) ? 未滿足臨床需求藥品的 優(yōu)先審評(píng) ，如 替加環(huán)素、地西他濱 、 恩替卡韋和 卡培他濱按照“舉手發(fā)言”的先后單獨(dú)按序?qū)徳u(píng)。 CDE SFDA 113 ? 《 關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗(yàn)證工作的通知（急件） 》 （食藥監(jiān)辦注 [2022]131號(hào)） ? 《 關(guān)于開展卡培他濱生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗(yàn)證工作的通知 》 （ 食藥監(jiān)辦注函[2022]69號(hào) ） CDE SFDA 國家局相關(guān)文件： 114 納入優(yōu)先審評(píng)品種的條件 ?具有較高臨床價(jià)值，且臨床需求尚未有效解決 ?實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，能夠形成有效供給 ?按照國際標(biāo)準(zhǔn)建立全面、系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制體系 CDE SFDA 115 舉手發(fā)言 CDE SFDA 116 替加環(huán)素申請(qǐng)情況 序號(hào) 受理時(shí)間 是否提出生產(chǎn) 現(xiàn)場檢查申請(qǐng) 1 20221128 否 2 20220919 否 3 20221119 否 4 20220817 否 5 20221228 否 6 20220114 是 7 20220214 是 8 20220317 否 9 20220610 是 10 20220620 是 11 20220922 否 12 20220928 否 截止 2月 28日 ， 共計(jì) 12家 企 業(yè) 提 出注 冊(cè) 申 請(qǐng) ，僅有 4家企業(yè)提 出 生 產(chǎn) 現(xiàn)場檢查申請(qǐng) CDE SFDA 117 地西他濱申請(qǐng)情況 序號(hào) 受理時(shí)間 是否提出生產(chǎn) 現(xiàn)場檢查申請(qǐng) 1 20220202 否 2 20220901 是 3 20221031 否 4 20221110 否 5 20220116 否 6 20220213 是 7 20220903 是 8 20220514 是 9 20221027 否 10 20221227 否 11 20221128 否 截止 2 月 28日 ， 共計(jì) 11家企業(yè)提出注冊(cè)申請(qǐng) ，僅有 4 家企業(yè)提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng) CDE SFDA 118 ?現(xiàn)象 僅 1/3的申請(qǐng)企業(yè)能夠舉手發(fā)言 ， 先提出注冊(cè)申請(qǐng)的企業(yè)并不一定先提出動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng) ，“ 提前占號(hào) ” 現(xiàn)象突出 。 ?反思 僅按 資料的申報(bào)順序 進(jìn)行審評(píng)是否符合國家 、 患者的利益 ？ 是否符合醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展需求 ？ 是否真正體現(xiàn)了 “ 公平性 ” 原則 ？ CDE SFDA 119 ? “舉手發(fā)言”品種在仿制藥的優(yōu)先審評(píng)方面進(jìn)行了有益的探索 ? 也為藥品注冊(cè)過程中，中檢院、認(rèn)證管理中心和審評(píng)中心如何協(xié)調(diào)合作做了有益的探索！ CDE SFDA 120 個(gè)人建議 ? 現(xiàn)場檢查可從以下兩方面著手： ?資料真實(shí)性的核實(shí) 通過對(duì)儀器設(shè)備使用記錄、實(shí)驗(yàn)記錄、樣品使用記錄、原始圖譜的可溯源性、試驗(yàn)人員的詢問等核實(shí)申報(bào)單位是否確實(shí)進(jìn)行了資料中所述的研究 ?生產(chǎn)條件與動(dòng)態(tài)檢查 申報(bào)企業(yè)是否具備相應(yīng)品種的生產(chǎn)能力，是否能在申報(bào)的生產(chǎn)線上按照申報(bào)的工藝進(jìn)行動(dòng)態(tài)生產(chǎn) CDE SFDA 121 小結(jié) ? 藥品注冊(cè)的管理是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要各相關(guān)方面（申報(bào)單位、省局、各級(jí)藥檢所、認(rèn)證中心、審評(píng)中心和注冊(cè)司等）共同努力、各盡其職，才能從源頭上為國人的用藥安全、有效提供可靠的保證。 ? 在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下，僅靠資料的審評(píng)，難以切實(shí)保證擬注冊(cè)藥品的質(zhì)量，需要強(qiáng)化對(duì)研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查，也需要完善相關(guān)法規(guī)。 CDE SFDA 122 CDE SFDA 謝 謝 SFDA CDE