【正文】 物、環(huán)境化學(xué)物、物理因素等 )占 10%，遺傳與環(huán)境因素相互作用及原因不明者占 65% 。 （一）環(huán)境致畸物和致畸因素 米糠油中毒事件 ? 1968年 3月，在日本的北九州市、愛(ài)知縣一帶突然有幾十萬(wàn)只雞突然死亡（所以該污染事件也稱作“ 火雞事件 ”）主要癥狀是張嘴喘，頭和腹部腫脹，而后死亡。 ? 經(jīng)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雞飼料中有毒，但沒(méi)弄清楚毒的來(lái)源，也沒(méi)有追究。 致畸作用的敏感期。器官形成期是對(duì)致畸物最為敏感的時(shí)期。 致畸作用的劑量 反應(yīng)關(guān)系。 致畸作用的劑量 反應(yīng)關(guān)系類型是屬于有閾值的，即低于其閾劑量，致畸危害可能不會(huì)發(fā)生。 致畸性的種屬差異。致畸性的種屬差異很明顯，與代謝能力、胎盤種類、胚胎發(fā)育的速度和方式有關(guān)。人是最敏感的。 （二）致畸作用的基本特征 致畸物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化 。 化學(xué)物可在母體和胎體之間雙向轉(zhuǎn)移。 影響轉(zhuǎn)運(yùn)作用的因素： ? 化學(xué)物的理化特性如分子大小、電荷、脂溶性和與蛋白質(zhì)結(jié)合能力有關(guān)； ? 胎盤性質(zhì)； ? 胎盤中生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)。 總的說(shuō)來(lái)，脂溶性強(qiáng)而且在生理 pH條件下不易離子化的化學(xué)物較易于經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。 （三）空氣和水污染與致畸危害 大氣污染與出生缺陷 。 ? 在大氣污染的 工業(yè)區(qū)，新生兒及嬰兒死亡率明顯高于對(duì)照區(qū)的調(diào)查結(jié)果，在國(guó)內(nèi)外均有過(guò)報(bào)道。 甲基汞與先天性水俁病 。是世界上首次發(fā)現(xiàn)的因水體污染而致的出生缺陷。先天性水俁病系母親妊娠期攝人甲基汞、通過(guò)胎盤而引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙所致 。 ? 主要癥狀包括嚴(yán)重精神反應(yīng)遲鈍、協(xié)調(diào)障礙、共濟(jì)失調(diào)、步行困難、語(yǔ)言和吞咽困難、生長(zhǎng)發(fā)育不良、肌肉萎縮、大發(fā)作性癲癇、斜視和發(fā)笑等。 ? 落葉劑 5T污染與致畸 ?美國(guó)在侵越戰(zhàn)爭(zhēng)中使用 5T落葉劑，以高于國(guó)內(nèi)用量 13倍的濃度撒布于森林和耕地。 1969年首先報(bào)道了落葉劑撒布地區(qū)除發(fā)生急、慢性中毒百余人外， 4名孕婦， 3名分娩了畸形兒。 ? 農(nóng)藥環(huán)境暴露對(duì)人類妊娠結(jié)局的影響 ?隨著暴露農(nóng)藥品種數(shù)的增加，發(fā)生自然流產(chǎn)、出生缺陷和早產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度也增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義 。 ? 具有類似激素作用干擾體內(nèi)內(nèi)分泌功能的環(huán)境化學(xué)污染物稱為 環(huán)境內(nèi)分泌干擾化學(xué)物 。 ? 已被證實(shí)內(nèi)分泌干擾物的環(huán)境化學(xué)物上百種。包括鄰苯二甲酸酯類、多氯聯(lián)苯類、有機(jī)氯殺蟲劑、烷基酚類、雙酚化合物類、植物和真菌激素、金屬類等。 四、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物危害 ? 環(huán)境與健康關(guān)系是環(huán)境衛(wèi)生學(xué)研究的核心問(wèn)題。為闡明環(huán)境對(duì)人群健康的影響，必須運(yùn)用現(xiàn)代自然科學(xué)分析技術(shù)，運(yùn)用現(xiàn)代生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的先進(jìn)理論和技術(shù)。在進(jìn)行環(huán)境與健康關(guān)系研究時(shí)，需要宏觀和微觀相結(jié)合，人群調(diào)查與實(shí)驗(yàn)室研究相結(jié)合。 ? 因此， 環(huán)境流行病學(xué) 和 環(huán)境毒理學(xué) 的方法是最主要的兩類方法。 第六節(jié) 環(huán)境與健康關(guān)系的研究方法 ? 環(huán)境流行病學(xué) (environmental epidemiology) 是應(yīng)用傳統(tǒng)流行病學(xué)的方法，結(jié)合環(huán)境與人群健康關(guān)系的特點(diǎn)，從宏觀上研究外環(huán)境因素與人群健康的關(guān)系。 （一）研究?jī)?nèi)容和特點(diǎn) ? 環(huán)境流行病學(xué)除與一般流行病學(xué)共有的方法學(xué)特征外，它在研究的內(nèi)容和方法學(xué)上有如下特點(diǎn)。 一、 環(huán)境流行病學(xué)研究方法 1．由于環(huán)境因素對(duì)人群健康影響不僅反映為疾病，而是一個(gè)反應(yīng)較廣的健康效應(yīng)譜。常研究發(fā)病前的一系列健康效應(yīng)，包括生理功能，生化代謝等的改變。 2．環(huán)境流行病學(xué)研究的暴露因素較多的是物理和化學(xué)因素。已知暴露因素 , 研究其對(duì)健康的影響出現(xiàn)健康異常 , 探索引起健康異常的暴露因素研究 3．環(huán)境流行病學(xué)研究的最終目的是消除污染、改善環(huán)境、保護(hù)人群健康。 ? 在進(jìn)行環(huán)境流行病學(xué)研究時(shí)，環(huán)境暴露測(cè)量和人群健康效應(yīng)測(cè)量是最基本、也是最重要的研究?jī)?nèi)容。 1．暴露測(cè)量 ? 暴露（ exposure） :人體接觸某一有害環(huán)境因素的過(guò)程 ? 環(huán)境暴露水平 : 是指人群接觸某一環(huán)境因素的濃度或劑量。 ? 暴露測(cè)量種類 :外劑量、內(nèi)劑量和生物有效劑量 （二）環(huán)境暴露與健康效應(yīng) ? 環(huán)境外暴露劑量 ? 定義：通常是測(cè)定人群接觸的環(huán)境介質(zhì)中某種環(huán)境因素的濃度或含量，在不同時(shí)間或空間進(jìn)行抽樣測(cè)量 ? 意義：測(cè)量結(jié)果從宏觀上可以為環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查劃分出高、中、低濃度區(qū)和對(duì)照區(qū)，是研究該環(huán)境因素對(duì)人群健康影響的基礎(chǔ)資料。 ? 缺點(diǎn)：常常很難精確地估計(jì)環(huán)境污染物進(jìn)入不同個(gè)體暴露劑量。 (2) 內(nèi)暴露劑量測(cè)量 ? 定義：測(cè)量機(jī)體內(nèi)已吸收的污染物的量 ? 方法：通過(guò)測(cè)定生物材料（血液、尿液等）中污染物或其代謝產(chǎn)物的含量來(lái)確定。如以血鉛、血汞的含量分別代表鉛和汞的暴露劑量 ? 優(yōu)點(diǎn)：內(nèi)暴露劑量能真實(shí)反映暴露水平 (3) 生物有效劑量測(cè)量 ? 定義：指直接測(cè)量到達(dá)器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞或分子等靶部位或替代性靶部位的污染物量。 ? 優(yōu)點(diǎn)：生物有效劑量直接與產(chǎn)生的有害效應(yīng)相關(guān)。 ? 缺點(diǎn)：在檢測(cè)方法和樣品采集上有困難。 ? 例如：人乳中污染物的濃度既反映了母親內(nèi)暴露水平，又反映了嬰兒外暴露水平。 2．健康效應(yīng)測(cè)量 (1)健康效應(yīng)測(cè)量的對(duì)象 ? 調(diào)查人群的選擇可采用兩種方法： ①如果能篩選出高危人群，可以用較小樣本的特定人群來(lái)進(jìn)行研究。 ②采用抽樣調(diào)查，它是從研究總體中隨機(jī)抽取部分研究單位所組成的樣本進(jìn)行調(diào)查研究，進(jìn)而由樣本調(diào)查結(jié)果來(lái)推論總體。抽樣調(diào)查要求樣本能代表總體，遵循隨機(jī)抽樣原則 (2)健康效應(yīng)測(cè)量的內(nèi)容： 主要包括疾病率的測(cè)量及生化和生理功能測(cè)量 。 3. 暴露與健康效應(yīng)評(píng)價(jià) ? 把測(cè)量的結(jié)果，應(yīng)采用正確的流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行分析。根據(jù)分析數(shù)據(jù)作出健康效應(yīng)評(píng)價(jià)。 ? 評(píng)價(jià)中混雜因素的控制混雜因素：當(dāng)研究暴露于某一因素與疾病的關(guān)系時(shí)，由于受到一個(gè)或多個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與暴露因素密切相關(guān)的外來(lái)因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，這些影響因素稱為混雜因素。 ? 可分層分析， Logistic和多元線性回歸分析技術(shù)。 ? 生物標(biāo)志是生物體內(nèi)發(fā)生的與發(fā)病機(jī)制有關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵事件的指示物，是機(jī)體由于接觸各種環(huán)境因子所引起機(jī)體器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞的生化、生理、免疫和遺傳等任何可測(cè)定的改變。 ? 分子生物標(biāo)志則著重研究外來(lái)因子與機(jī)體細(xì)胞，特別是生物大分子 (核酸、蛋白質(zhì) )相互作用所引起的一切分子水平上的改變。 ? 分子流行病學(xué)能準(zhǔn)確地反映出暴露與效應(yīng)間的關(guān)系，對(duì)于早期預(yù)測(cè)損害、評(píng)價(jià)其危險(xiǎn)度、提出預(yù)防措施有重大意義。 （三）生物標(biāo)志與環(huán)境流行病學(xué) ? 生物標(biāo)志的種類分為：暴露生物標(biāo)志，效應(yīng)生物標(biāo)志和易感性生物標(biāo)志三大類。 ? 暴露生物標(biāo)志：包括內(nèi)劑量和生物有效劑量生物標(biāo)志。 ? 效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體內(nèi)可測(cè)定的生化、生理或其他方面的改變。 ? 易感性生物標(biāo)志：是能指示機(jī)體接觸某種特定環(huán)境因子時(shí)的反應(yīng)能力的一類生物標(biāo)志。 ? 從暴露到疾病前各階段可測(cè)定的標(biāo)志列于表 210。 2. 生物標(biāo)志在環(huán)境流行病學(xué)中的應(yīng)用 ? 生物標(biāo)志的運(yùn)用能加強(qiáng)暴露、效應(yīng)和易感性的測(cè)量，對(duì)病因聯(lián)系提供更有說(shuō)服力的證據(jù)。因此，應(yīng)用前景十分廣闊。有下列幾方面： （ 1）暴露的精確測(cè)量 （ 2）早期生物效應(yīng)的顯示 （ 3）宿主易感性的判定 3. 分子生物標(biāo)志發(fā)展和應(yīng)用中值得注意的問(wèn)題 （ 1）分子流行病學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵是建立適用的生物標(biāo)志 （ 2）生物標(biāo)志的應(yīng)用意義是無(wú)須臵疑的 （ 3）生物標(biāo)志在應(yīng)用到人群之前應(yīng)按一定程序經(jīng)過(guò)科學(xué)的驗(yàn)證 （一）環(huán)境毒理學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù) ? 環(huán)境毒理學(xué)研究?jī)?yōu)點(diǎn)： ① 可根據(jù)研究目的和要求，人為地控制化學(xué)物的暴露水平和強(qiáng)度，并能使研究因素單一、準(zhǔn)確。 ② 效應(yīng)觀察指標(biāo)不受限制，能利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的任何組織和器官來(lái)觀察環(huán)境有害物所產(chǎn)生的病理改變。 ③ 可應(yīng)用特殊基因型的細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物等試驗(yàn)材料，更利于作用機(jī)制的研究。 二、環(huán)境毒理學(xué)研究方法 ? 研究?jī)?nèi)容和任務(wù)主要是： 1. 環(huán)境污染物 (毒物 )接觸機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。 2. 污染物的毒作用大小、蓄積性、作用的靶器官和組織等基本毒理學(xué)特征。 3. 污染物毒作用的機(jī)制及在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的主要生物學(xué)效應(yīng)。 4. 污染物的特殊毒作用 (致畸、致癌、致突變性 )檢測(cè)和評(píng)價(jià)。 5. 研究和探索污染物在機(jī)體反應(yīng)中出現(xiàn)的特異、敏感的測(cè)試指標(biāo)，即生物標(biāo)志，為環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查提供新的手段。 6. 對(duì)已造成健康危害，并通過(guò)環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查提出的可疑致病因素，建立動(dòng)物模型予以證實(shí)。 7. 對(duì)于新合成的化合物或即將進(jìn)入環(huán)境的化學(xué)物 (化工產(chǎn)品、污染物、農(nóng)藥等 )的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)。 8. 應(yīng)用于環(huán)境生物監(jiān)測(cè)。 ? 一般毒性的研究?jī)?nèi)容和方法，見(jiàn)圖 28 ? 慢性毒性試驗(yàn) 是研究較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)以小劑量反復(fù)染毒后所引起的毒性作用。其目的是評(píng)價(jià)化學(xué)污染物在長(zhǎng)期小劑量作用下對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損害及特點(diǎn)，獲得劑量 反應(yīng)關(guān)系資料。同時(shí)根據(jù)劑量 反應(yīng)關(guān)系確定最大無(wú)作用劑量和最小作用劑量。為制定該物質(zhì)的環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 （二）一般毒性的研究方法 ? 按其檢測(cè)的終點(diǎn)分成 4類：反映原始 DNA損傷的試驗(yàn)、反映基因突變的試驗(yàn)、反映染色體結(jié)構(gòu)改變 (即染色體損傷 )的試驗(yàn)和反映非整倍體改變的試驗(yàn) ? 遺傳毒性檢測(cè)的主要用途：致癌性的篩選 ? 常規(guī)篩選試驗(yàn)組的方法主要有： Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、染色體畸變分析、 SCE 試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)等。 （三）遺傳毒性研究方法 (1) 聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù) (2) 單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn) (3) 熒光原位雜交 (4) 轉(zhuǎn)基因小鼠突變?cè)囼?yàn) (5) 基因芯片技術(shù) ? 動(dòng)物致癌試驗(yàn)包括短期誘癌試驗(yàn)和長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)。長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)是目前鑒定致癌物最可靠、使用最廣的一種經(jīng)典方法。 ? 致癌性的判斷標(biāo)準(zhǔn)（ WHO， 1969）為： ① 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組同類型腫瘤發(fā)生率明顯增加； ② 試驗(yàn)組中出現(xiàn)對(duì)照組沒(méi)有的腫瘤類型； ③ 試驗(yàn)組中腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組； ④ 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組每只動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)明顯增加。 ? 上述四項(xiàng)中任何一項(xiàng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，都可以認(rèn)為是動(dòng)物致癌物。 （四）動(dòng)物致癌試驗(yàn)方法 1．動(dòng)物致畸的三段試驗(yàn) ? 環(huán)境因素除了引起結(jié)構(gòu)畸形外，還可能對(duì)生殖功能、生長(zhǎng)發(fā)育、生理及生化代謝等產(chǎn)生影響。需要進(jìn)行三段試驗(yàn)。 I段試驗(yàn)：主要測(cè)試環(huán)境因素對(duì)受孕率和生殖功能 的影響。 Ⅱ 段試驗(yàn)：在胎鼠器官形成期對(duì)孕鼠進(jìn)行染毒 , 在分娩前一天處死受孕動(dòng)物進(jìn)行胚胎毒性及致畸性檢查。 Ⅲ 段試驗(yàn)：對(duì)分娩后發(fā)育影響的觀察 （五）致畸性測(cè)試方法 2．體外致畸試驗(yàn) ? 主要用于研究致畸機(jī)制及篩選化學(xué)致畸物。 ? 常見(jiàn) 的體外致畸試驗(yàn)主要是全胚胎培養(yǎng)、器官培養(yǎng)和細(xì)胞培養(yǎng)三個(gè)層次的試驗(yàn)。 ? 傳統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)主要采用化學(xué)或物理學(xué)方法測(cè)定介質(zhì)中污染物的含量，了解環(huán)境是否受到污染及污染水平。 ? 環(huán)境生物監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)： （ 1）能夠迅速反映出污染物是否能對(duì)生物體，特別是體內(nèi)的遺傳物質(zhì)產(chǎn)生影響。 （ 2）能反映總體的污染水平和可能產(chǎn)生的危害。 （六）環(huán)境生物監(jiān)測(cè)方法 ? 目前環(huán)境生物監(jiān)測(cè)方法分為兩類： 1．現(xiàn)場(chǎng)生物監(jiān)測(cè) 主要通過(guò)對(duì)環(huán)境的植物、動(dòng)物或微生物進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)或分子毒理學(xué)的直接監(jiān)測(cè)。 2．環(huán)境樣品的生物監(jiān)測(cè) 收集空氣、水和固體環(huán)境樣品進(jìn)行毒理學(xué)測(cè)試。 三、環(huán)境流行病學(xué)與環(huán)境毒理學(xué)方法的聯(lián)系和應(yīng)用實(shí)踐 ? 環(huán)境衛(wèi)生學(xué)的研究任務(wù)需要環(huán)境流行病學(xué)業(yè)和環(huán)境毒理學(xué)方法相結(jié)合 ? 環(huán)境流行病學(xué)和環(huán)境毒理學(xué)研究方法的互補(bǔ)性 ? 環(huán)境流行病學(xué)方法和環(huán)境毒理學(xué)方法相結(jié)合的應(yīng)用實(shí)踐 ? 定義 :健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是按一定的準(zhǔn)則，對(duì)有害環(huán)境因素作用于特定人群的有害健康效應(yīng)進(jìn)行綜合定性、定量評(píng)價(jià)的過(guò)程。 ? 特點(diǎn)： ① 健康保護(hù)觀念的轉(zhuǎn)變。安全是相對(duì)的，在任何情況下要絕對(duì)的安全是不可能的。 ② 把環(huán)境污染對(duì)人體健康的影響定量化。環(huán)境污染對(duì)人體健康的影響或危害不僅是“有”或“無(wú)”，“是”或“否”的判別標(biāo)準(zhǔn)，而是定量地闡明危害健康的程度。 第七節(jié) 健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) ? 健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)必須應(yīng)用毒理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及監(jiān)測(cè)學(xué)等多學(xué)科發(fā)展的最新成果和技術(shù)，是一門跨學(xué)科的方法學(xué)。 ? 健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是由幾個(gè)步驟有機(jī)組織起來(lái)的系統(tǒng)的科學(xué)方法。 一、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容和方法 (一 )危害鑒定 ? 定義 : 是健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的首要步驟，屬于定性評(píng)價(jià)階段。 ? 目的 : 是確定在一定的接觸條件下，被評(píng)價(jià)的化學(xué)物是否會(huì)產(chǎn)生健康危害，其有害效應(yīng)的特征是什么。 ? 依據(jù) : 主要來(lái)自流行病學(xué)和毒理學(xué)的研究資料。 ? 應(yīng)用于危害鑒定的流行病學(xué)研究的