合成抗菌藥ppt課件(2)-資料下載頁
2025-01-05 08:55本頁面
【正文】 以 乙基 或與乙基體積相似的 氟乙基 等取代時活性最強(qiáng)；脂環(huán)烴取代基中以 環(huán)丙基 取代為最佳 ，其抗菌活性大于 N乙基物；芳烴取代基中，以 2,4二氟苯基和 4羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌的作用增強(qiáng)；當(dāng) 1位與 8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時，以 S對映體活性為佳，氧氟沙星的 S對映體左氧氟沙星的抗菌活性為其 R異構(gòu)體的兩倍。 ? ④ 2位 引入 取代 基，其活性 減弱或消失 ； 2位為氮原子時(如西諾沙星 )，藥代動力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物 (如奧索利酸 )。 NOO HOR 5R 6R 7R 8 R 112345678AB3. 喹諾酮類藥物的 構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)） ? ⑤ 5位 取代基中以 氨基取代時活性最強(qiáng) ，其他基團(tuán)取代時，活性減少 。 5氨基喹諾酮的體外抗菌活性遠(yuǎn)高于環(huán)丙沙星。在多氟喹諾酮中， 5位氨基取代也使體外抗菌活性增強(qiáng)。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾 4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛 π鍵提供電子的取代基均使 4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此 5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。 NOO HOR 5R 6R 7R 8 R 112345678AB3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)） ? ⑥ 6位引入氟原子 使藥物與細(xì)菌 DNA螺旋酶的結(jié)合力增大 2~17倍 。同時由于 氟原子的親脂性 ，藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了 1~70倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約 30倍。 ? ⑦ 7位取代 可 增強(qiáng)抗菌活性 。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的 4位被甲基取代可提高抗革蘭氏陽性菌的活性。 NOO HOR 5R 6R 7R 8 R 11 2345678AB?⑧ 喹啉酮酸中， 8位 取代基 以 F為好， 其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強(qiáng)；若 8 位取代基為甲基、甲氧基和乙基時， 光毒性減少。若 1位與 8位間成環(huán)，產(chǎn) 生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。 3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)） 3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)） ? 喹諾酮類藥物 結(jié)構(gòu) 和藥物 代謝 之間也顯示一定 規(guī)律性 ： ? 7位 的取代基的 體積增大 時，可以使其 半衰期增加 ； ? 將 8位 以 氮 取代時，使 生物利用度提高 ； ? 1位 大的取代基存在可使 分布體積 增加。 ? 喹諾酮類藥物分子中存在的 羧酸基團(tuán) 和 堿性官能團(tuán) 使這些化合物為 兩性 化合物，其 pKa在 pH 6到 8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，辛醇／水在所有的 pH 范圍內(nèi)的分配系數(shù)在 ～ 。 NOO HOR 5R 6R 7R 8 R 11 2345678AB? 諾氟沙星 及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中， 3， 4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失。 ? 本品抗菌 譜廣 ，對革蘭氏 陰 性菌和革蘭氏 陽 性菌均有作用。 NOO HOC H 3NH NF諾氟沙星 （ Norfloxacin） 3. 喹諾酮類 代表 藥物 ? 諾氟沙星 在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到 7－哌嗪環(huán) 開環(huán) 產(chǎn)物 。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到 3－脫羧產(chǎn)物 。 NO HC H 3H 2 N H 2 C H 2 C H NFO ONO HC H 3H 2 NFO ONC H 3NH NFO7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之一 7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物之二 3－脫羧產(chǎn)物 NOO HOC H 3NH NF3. 喹諾酮類 代表 藥物 ? 環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中 1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與諾氟沙星相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度 (MIC90)為 ，這顯然 優(yōu)于 其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素 。 ? 另外， 對耐 β內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效 ，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。 FN NOO HOH N環(huán)丙沙星 （ Ciprofloxacin） 3. 喹諾酮類 代表 藥物 ? 左氟沙星為 左旋體 ，其混旋體為氧氟沙星，也在臨床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～ 128倍，這歸因于它們對 DNA螺旋酶的活性不同。 ? 左氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點(diǎn)為： ? (1) 活性 是氧氟沙星的 2倍。 (2) 水溶性好 ，水溶性是氧氟沙星的 8倍，更易制成注射劑。 ? (3)毒副作用小 。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有 %。 NOO HFNNH 3 CO HC H 3O左氟沙星 3. 喹諾酮類 代表 藥物 第一節(jié) 合成抗菌藥 三、 惡唑烷酮 類抗菌藥 FONNOON H C O C H 3利奈唑胺 （ Linezolid） ? 本品通過選擇性結(jié)合細(xì)菌 50s亞單位的 23s核糖體核糖核酸 上的位點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過程，防止形成包含 70s核糖體亞單位的起始復(fù)合物。臨床上主要用于多重耐藥的 G+球菌感染。
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