【正文】 的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于暴露因素范圍內(nèi) “ 剩余 ”的因素，如飲水中的藻類毒素。 ?乙肝病毒＋黃曲霉毒素－肝癌（藻類毒素） 三、檢驗假設(shè) ?主要通過分析性研究和實驗研究來檢驗病因假設(shè)。 ?檢驗的步驟是 病例對照研究 隊列研究 實驗研究 四、病因推導(dǎo) ?（ 1）因素與疾病關(guān)聯(lián)的形式（統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)和因果關(guān)聯(lián)） ?①間接的關(guān)聯(lián)（繼發(fā)關(guān)聯(lián)） ?②虛假的關(guān)聯(lián) ?③因果聯(lián)系 （ secondary association） 這是一種純粹由混雜偏倚產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)，即懷疑的病因（暴露） E與疾病 D并不存在因果關(guān)系，而是由于兩者（ E,D）有共同的原因 C， E,D同 C存在關(guān)聯(lián)，從而繼發(fā)產(chǎn)生 E與 D的關(guān)聯(lián)。該關(guān)聯(lián)以前又稱間接關(guān)聯(lián)，為了避免與間接因果關(guān)聯(lián)混淆，現(xiàn)改稱繼發(fā)關(guān)聯(lián)。 ?例如，高血清膽固醇是冠心病的危險因素，高血清膽固醇可產(chǎn)生沉積于眼瞼的黃色瘤，從而導(dǎo)致黃色瘤與冠心病的繼發(fā)關(guān)聯(lián)。另外， E與 C也可以由于相關(guān)（因果方向不明）而產(chǎn)生繼發(fā)關(guān)聯(lián)。 ?如果懷疑的病因（暴露） E與疾病 D既存在直接關(guān)聯(lián)，又存在間接關(guān)聯(lián)或與其他危險（保護）因素 F存在相關(guān)，暴露 E與疾病 D的直接因果關(guān)聯(lián)程度或方向?qū)⒖赡苁艿交祀s干擾，即得到歪曲的關(guān)聯(lián)估計值。 E與 D的總關(guān)聯(lián)等于 ED直接關(guān)聯(lián) 同 EFD間接關(guān)聯(lián)之和。如果直接關(guān)聯(lián)與間接關(guān)聯(lián)混在一起，而將其作為直接關(guān)聯(lián)的估計，就會出現(xiàn)混雜偏差。 A、 B 兩 事 物 之 間 有統(tǒng)計 學(xué)意義 的關(guān)聯(lián) 偶然關(guān)聯(lián) 有虛假關(guān)聯(lián) 選擇性偏倚 信息偏倚 混雜偏倚或其他 直接因果關(guān)聯(lián) 有因果 關(guān)聯(lián) 因 果 關(guān) 系 判 斷 的 基 本 步 驟 示 意 圖 間接因果關(guān)聯(lián) 19601961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為 “ 短肢畸形 ” 或 “ 海豹肢畸形 ” ，還可發(fā)生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。 當時即引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。 舉 例 短肢畸形的孩子們 反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 反應(yīng)停便成了 “ 孕婦的理想選擇 ” ，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量給予孕婦以治療妊娠嘔吐。 國 家 反應(yīng)停銷售量 (公斤 ) 短肢畸形例數(shù) 奧地利 207 8 比利時 258 26 英 國 5769 349 荷 蘭 140 25 挪 威 60 11 葡萄牙 37 2 瑞 士 113 6 德 國 30099 5000 反應(yīng)停與短肢畸形之間關(guān)系 假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？ 畸形兒的母親 正常兒母親 病例組 對照組 懷孕后 08周用過反應(yīng)停 時間 過去 現(xiàn)在 假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系 50 90 懷孕后 08周用過反應(yīng)停 時間 34 2 X2 = , P , OR = % % 過去 現(xiàn)在 畸形兒的母親 正常兒母親 假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？ 暴露組 非暴露組 懷孕后 08周用過 懷孕后 08周未用過 隨訪觀察 短肢畸形 的發(fā)生情況 短肢畸形的發(fā)病率 時間 現(xiàn)在 將來 假設(shè)：服用反應(yīng)停與短肢畸形有聯(lián)系？ 暴露組 懷孕后 08周用過 非暴露組 隨訪觀察 短肢畸形 的發(fā)生情況 24 21485 10 51 % % 發(fā)病率 時間 RR=175, AR=% 短肢畸形 現(xiàn)在 將來 1961年 12月后西德市場停止出售反應(yīng)停，從 1962年中出生的兒童便很少發(fā)生這種畸形。這亦可看作“干預(yù)研究”的例子。 反應(yīng)停災(zāi)難事件反生后，不少國家建立了先天性畸形監(jiān)測系統(tǒng)，加強了藥物流行病學(xué)研究，改進藥物篩選方案，生產(chǎn)與管理方法。 58 59 60 61 62 年份 20 10 5 150 100 50 短指畸形的例數(shù) 反應(yīng)停的銷售量 圖 1 德國的反應(yīng)停銷售量與短肢畸形的時間分布 病因推斷的標準 ?關(guān)聯(lián)的時間性 ?關(guān)聯(lián)的強度 ?劑量反應(yīng)關(guān)系 ?關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性 ?關(guān)聯(lián)的合理性 ?關(guān)聯(lián)的特異性 ?實驗證據(jù) ?相似性 有 因 才 有 果 。在 時 間 順 序上 “ 因 ” 一 定 先 于 “ 果 ” ，這 在 病 因 判 斷 中 是 必 要 的 。 Time sequence of association 病因推斷的標準 ?主要指標是相對危險度 （ RR） ， 在病例對照研究中可用比值比 (OR)表示 。 ?某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)強度越強 ， 成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大 。 關(guān)聯(lián)的強度 Strength of association 病因推斷的標準 因果推斷標準 關(guān)聯(lián)的強度 如果觀察到隨著某因素暴露劑量的增加 ， 人群發(fā)生某病的危險性增加 ，因果關(guān)聯(lián)的強度增大 ， 則稱該因素與該疾病之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系 。 doseresponse relationship 病因推斷的標準 劑量反應(yīng)關(guān)系 Agestandardized death rates due to wellestablished cases of bronchogenic carcinoma 3 .45 1 .45 9 .31 4 3 .92 1 7 .3050100150200250N e ve rSm o k e d 1 /2P a ck /D a y1 /2 1P a ck /D a y1 2P a ck s /D a ys2+P a ck s /D a yMo r t a l i t y R a t e pe r1 0 0 ,0 0 0 P e r s o n Y e a r s每日吸煙量與支氣管肺癌的年齡調(diào)整死亡率 某因素與某疾病的關(guān)系在不同時間 、不同地點 、 由不同學(xué)者用不同的研究方法進行研究均可獲得相同的結(jié)果 。 重復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)越多 ， 因果推斷越有說服力 。 關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性 Replication of association 病因推斷的標準 ?不同人群、不同地區(qū)、不同時間、不同類型的研究 ?少數(shù)或個別研究不同甚或相反的結(jié)果并不能簡單地反駁因果假設(shè) ?多數(shù)得到一致結(jié)果的研究可能遭遇共同的偏倚 ?研究間不同的結(jié)果可能是因為某些因素的修正作用 客觀評價 :在科學(xué)上應(yīng) “ 言之有理 ” ，即要求能用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論進行解釋 。 主觀評價 :科學(xué)家團體的意見 。 Plausibility of association 病因推斷的標準 －關(guān)聯(lián)的特異性 ? 特異性的含義就是唯一性，病因特異性就是指唯一的病因，疾病的特異性就是指唯一的疾病。 ? Specificity indicate that a single exposure is associated with only one disease. criteria of causal inference —specificity ?實驗證據(jù)（ experimental evidence） 有相應(yīng)的實驗證據(jù)則說服力大大提高 ?相似性（ analogy）： 如果已知某化學(xué)物有致癌作用，當發(fā)現(xiàn)另一種類似的化學(xué)物與某種腫瘤有關(guān)聯(lián)時，則兩者因果關(guān)系成立的可能性較大。 謝 謝