【導(dǎo)讀】――臨床試驗(yàn)完成，效果卓越！――全國獨(dú)家報(bào)產(chǎn)，快速獲得批件！――首家上市，單獨(dú)定價(jià)！――美國200個(gè)暢銷藥排行榜名列24位，年銷量3億美金！用于治療伴隨運(yùn)動(dòng)器官疾病的急性肌肉痛性痙攣、頸肩、腰背部疼痛、變形性脊椎癥等。件，分別為：2020L02113、2020L01062、2020L03577。院、青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院開展臨床研究，已經(jīng)基本結(jié)束，獲得統(tǒng)計(jì)報(bào)告，等待與生產(chǎn)廠家一起申報(bào)生產(chǎn)。期，本品未在中國申請(qǐng)行政保護(hù)。，專利詳見附件5。原料及3個(gè)制劑的新藥證書和生產(chǎn)批件。有11家公司有批文，其中四家有單，復(fù)方；三家三種均有，詳見下表。雖經(jīng)幾十年的應(yīng)用，但仍受到廣大臨床醫(yī)師和患者的歡迎，每年都有。國外的臨床研究表明，本品的單方和復(fù)方口服片劑對(duì)改。善肌肉痙攣與疼痛方面有明顯的臨床效果。

　　

【正文】 （ 8）與甲氨（ MTX）同用時(shí)，可減少甲氨蝶呤與蛋白的結(jié)合，減少其從腎臟的排泄 ，使血藥濃度升高而增加毒性反應(yīng)。 （ 9）丙磺舒或磺吡酮（ sulfinpyrazone）的排尿酸作用，可因同時(shí)應(yīng)用本品而降低；當(dāng)水楊酸鹽的血藥濃度＞ 50mg/ml 時(shí)即明顯降低，＞ 100～ 150mg/ml 時(shí)更甚。此外，丙磺舒可降低水楊酸鹽自腎臟的清除率，從而使后者的血藥濃度升高。 （ 10）乙醇它能增強(qiáng)由 本品中阿司匹林 起的糞便失血。 ： （ 1）本品與抗膽堿藥合用時(shí)，可加重便秘或尿潴留的不良反應(yīng)。 （ 2）與美沙酮或其他嗎啡類藥合用時(shí)，可加重中樞性呼吸抑制作用。 （ 3）與肌肉松弛藥合 用時(shí)，呼吸抑制更為顯著。 （ 4）與中樞抑制藥合用時(shí)，有相加作用。 【藥物過量】 卡立普多： 過量可產(chǎn)生昏睡、昏迷、休克、呼吸抑制、極少情況下死亡。本品過量并同時(shí)服用乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜、安定方面的藥物時(shí)， 即使其中一種藥物是通常的推薦劑量，也能增強(qiáng)其作用。 當(dāng)本品過量時(shí) ,應(yīng)立即洗胃，并對(duì)癥治療。當(dāng)呼吸和血壓危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)給予輔助呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥以及小心給予升壓藥。本品在肝臟代謝經(jīng)腎臟排泄。因此可選擇利尿藥、滲透性利尿藥（甘露醇）、腹膜透析和血液透析。并小心地監(jiān)視尿排除量并要謹(jǐn)慎防止體 內(nèi)水分過多排泄。觀察由于胃排空不完全和延緩吸收而引起的本品在體液中的濃度，可通過氣相色譜進(jìn)行監(jiān)測。 阿司匹林： 輕度 過量時(shí)： 即水楊酸反應(yīng)（ salicylism），多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動(dòng)（多見于老年人）及視力障礙等 。 重度 過量時(shí)： 可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺、重癥精神紊亂、呼吸困難及無名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯；過量時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變（呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒）、低血糖或高血糖、 酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋自尿。處理：按常規(guī)方法解救。 磷酸可待因： 逾量服用本品時(shí)，可很快出現(xiàn)由可待因所致的嚴(yán)重反應(yīng)，如昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔極度縮小、兩側(cè)對(duì)稱，或呈針尖樣大，血壓下降、發(fā)紺，尿少，體溫下降，皮膚濕冷，肌無力，由于嚴(yán)重缺氧致休克、循環(huán)衰竭、瞳孔散大而死亡。 中毒解救 服藥過量可洗胃或催吐以排除胃中藥物。給予拮抗劑 N乙酰半胱氨酸，不宜給活性炭，以防止影響拮抗劑的吸收。保持呼吸道通暢，必要時(shí)人工呼吸，靜脈注射納洛酮拮抗可待因中毒 【規(guī)格】 每片含卡立普多 200mg、阿司匹林 325mg、磷 酸可待因（倍半水合物） 。 【有效期】 【貯藏】 在 150～ 300C的可控室溫下保存于密閉容器中。 【批準(zhǔn)文號(hào)】 【生產(chǎn)企業(yè)】 返回文件中 返回附件目錄 附件 5：卡立普多專利簡介 本發(fā)明是對(duì)合成卡立普多的美國專利 US2937119 的工藝改進(jìn)。我們?cè)诳s合反應(yīng) 中引入了苯、甲苯等有機(jī)溶劑，溫度控制在 60115℃ ，后處理直接酸化至 PH5～ 7，再蒸出溶媒。胺解時(shí)異丙胺的水份控制在 ％以下。最后一步改變了有機(jī)溶媒，異氰酸鈉分次加入，反應(yīng)溫度為 010℃ ，后處理改為水洗，稀堿中和，再水洗。 精制采用異丙醇水溶液。改進(jìn)后的新工藝，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，操作方便，成本低，環(huán)境影響較小，具有較高的工業(yè)價(jià)值。 主權(quán)項(xiàng) 返回文件中 返 回附件目錄 申 請(qǐng) (專利 ) 號(hào)： 申 請(qǐng) 日： 名 稱： 一種卡立普多的合成新工藝 公 開 (公告 ) 號(hào)： CN1880300 公開 (公告 )日： 主 分 類 號(hào)： C07C271/16()I 分案原申請(qǐng)?zhí)枺? 分 類 號(hào)： C07C271/16()I。C07C269/00()I 頒 證 日： 優(yōu) 先 權(quán)： 申請(qǐng) (專利權(quán) )人： 沈陽三川醫(yī)藥科技有限公司 地 址： 110016 遼寧省沈陽市沈河區(qū)文化路 103 號(hào)沈陽藥科大學(xué) 98 號(hào)信箱 發(fā) 明 (設(shè)計(jì) )人： 楊若川 。高 實(shí) 。張 新 國 際 申 請(qǐng)： 國 際 公 布： 進(jìn)入國家日期： 專利 代理 機(jī)構(gòu)： 代 理 人： 摘要 附件 6：卡立普多片藥理毒理研究資料綜述 卡立普多（ Carisoprodol Tablets）是美國藥典 25版和 26版收載的中樞性骨骼肌松弛藥，處方中的卡立普多 既是 骨骼肌松弛藥，又是止痛劑 ，這兩種作用單獨(dú)產(chǎn)生。卡立普多通過阻斷下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓中的神經(jīng)元間的活性，對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生肌肉松弛作用。這種作用起效迅速，效果持續(xù) 46 個(gè)小時(shí)?？⑵斩嘧鳛樾菹⒑臀锢碇委煹妮o助用藥，以及緩解伴隨急性、肌骨骼疼痛的不適等癥狀。 1．作用機(jī)理 [1] 卡立普多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而不是直接作用于骨骼肌 。它優(yōu)先抑制多突觸反射，阻斷脊髓中和下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元間的活性。 卡立普多對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有顯著鎮(zhèn)靜作用，但與巴比妥酸鹽和其他催眠藥不同，這種作用劑量 不會(huì)導(dǎo)致嗜睡，也不會(huì)產(chǎn)生行為改變 。它對(duì)肌肉痙攣的作用部分可能是由于對(duì)網(wǎng)狀脊髓組織的選擇性效應(yīng)。 本品的鎮(zhèn)痛作用不是由于對(duì)外周疼痛受體或疼痛感覺通道及其神經(jīng)鍵產(chǎn)生作用，而是作 用于能產(chǎn)生疼痛感覺的中樞神經(jīng) 。上述結(jié)論來自于對(duì)狗的試驗(yàn)，這些動(dòng)物給予該藥后，對(duì)疼痛刺激不再有任何瞳孔擴(kuò)張現(xiàn)象，但對(duì)疼痛刺激的自然反射性反應(yīng)仍然存在。 在提高實(shí)驗(yàn)性牙齒疼痛的閾值方面，該藥比其 他某些普通鎮(zhèn)痛藥更加有效。 2．主要藥效學(xué)研究 [2] 卡立普多的主要藥效是骨骼肌松弛和鎮(zhèn)痛作用。作為一個(gè)中樞性骨骼肌松弛藥，卡立普多在很多方面不同于眠爾通和其他肌松藥 。它在松弛去腦強(qiáng)直方面非常有效，但只是一個(gè)弱士的寧拮抗劑。卡立普多能減輕硝酸銀注射關(guān)節(jié)引發(fā)的疼痛，但在一般鎮(zhèn)痛藥理試驗(yàn)方面不是很有效。 肌肉松弛作用 根據(jù)四種標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估卡立普多的肌松作用： （ 5） 對(duì)完整的正常動(dòng)物的麻痹作用， （ 6） 對(duì) 脊髓反射的作用， （ 7） 對(duì)士的寧的拮抗作用， （ 8） 對(duì)去大腦強(qiáng)直的放松作用。 對(duì)完整的正常動(dòng)物的影響（麻痹作用和 脊髓反射）： 卡立普多對(duì)小鼠骨骼肌產(chǎn)生可逆的麻痹作用，在很多方面與甲苯丙醇和眠爾通類似。小鼠用 180mg/kg 卡立普多腹膜引流，大約 50%~70%產(chǎn)生麻痹接近 15 分鐘；較高劑量如 280mg/kg 可使大多數(shù)動(dòng)物麻痹，持續(xù)時(shí)間 177。 8 分鐘。在同樣條件下，眠爾通麻痹動(dòng)物 177。 5 分鐘?？⑵斩嗟母袘?yīng)時(shí)間比眠爾通短，例如，用 280mg/kg小鼠給藥，卡立普多的感應(yīng)時(shí)間是 177。 分鐘，眠爾通是 177。 分鐘。麻痹是由于影響中樞神經(jīng)而產(chǎn)生。在完全麻痹期間，刺激坐骨神經(jīng)產(chǎn)生腿部快速肌肉反應(yīng)，表明卡立普多 沒有明顯改變末稍神經(jīng)、肌肉神經(jīng)接點(diǎn)和肌肉。 給狗口服卡立普多膠囊 100 mg/kg，其肢端產(chǎn)生明顯的肌肉緊張喪失，并且膝反射增強(qiáng)、步態(tài)不穩(wěn)，夾痛足趾產(chǎn)生的收縮反應(yīng)敏捷，但瞳孔并未因疼痛刺激而放大，瞳孔對(duì)光的反應(yīng)也不受影響，沒有產(chǎn)生任何興奮跡象。以上所有現(xiàn)象在服用卡立普多 1 小時(shí)之內(nèi)開始，持續(xù) 34 個(gè)小時(shí)。在麻痹過程中，可見其肢端有震顫和陣 攣性動(dòng)作。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在第二天完全恢復(fù)，沒有后續(xù)作用。貓以腹膜引流接受該藥時(shí)呈現(xiàn)類似作用。 對(duì)去腦強(qiáng)直的影響： 卡立普多在消除去腦強(qiáng)直方面非常有效，小劑量 3 mg/kg就足以完全消除去腦強(qiáng)直。甲苯丙醇和眠爾通在 3 mg/kg劑量時(shí)對(duì)強(qiáng)直狀態(tài)無影響，約 24 mg/kg時(shí)才產(chǎn)生松弛作用?？⑵斩鄿p輕去腦強(qiáng)直的效力是甲苯丙醇和眠爾通的 8倍。 抗痙攣?zhàn)饔茫? 肌松藥通常具有抗驚厥劑和抗士的寧的致死作用?？⑵斩嗍且粋€(gè)弱士的寧拮抗劑。在試驗(yàn)中它的任何劑量無防止死亡發(fā)生的作用，但它能明顯延長死亡時(shí)間，并改善驚厥作用。在不曾用卡立普多給藥的小鼠中， mg/kg士的寧在 177。 分鐘內(nèi)殺死所有動(dòng)物；服用 280 mg/kg卡立普多延長士的寧的平均死亡時(shí)間至 177。 ；服用 720 mg/kg卡立普多后，動(dòng)物存活 4小時(shí)以上，但 24小時(shí)內(nèi)沒有一只幸存。處理過的動(dòng)物顯示有持續(xù)的陣攣抽搐，伴有間歇的伸肌動(dòng)作。而眠爾通具有完全對(duì)抗士的寧驚厥和致死作用。 對(duì)去大腦強(qiáng)直的放松作用： 卡立普多對(duì)動(dòng)物痙攣或強(qiáng)直狀態(tài)的松弛作用是甲苯丙醇的 8倍。 鎮(zhèn)痛作用 卡立普多還具有非同尋常的鎮(zhèn)痛作用 ，但這種鎮(zhèn)痛特性用已有的疼痛實(shí)驗(yàn)藥理方法檢測不是很明顯。導(dǎo)致這種原因并不奇怪，因?yàn)殒?zhèn)痛藥的大多數(shù)藥理試驗(yàn)都是用來檢測嗎啡及其嗎啡類合成止痛劑而設(shè)計(jì)的，得到的都是具嗎啡 類作用的物質(zhì)。大多數(shù)這類試驗(yàn)不是估量疼痛感知，而是利用疼痛缺失或縮回反射作為疼痛消失的指標(biāo)。 卡立普多不影響縮回反射，但改變某些疼痛的中樞感知 ，這在對(duì)狗肢端進(jìn)行疼痛刺激的行為中被證實(shí)。在實(shí)驗(yàn)中，狗對(duì)這種疼痛刺激的反應(yīng)是立即縮回它的肢端，但通常對(duì)疼痛反應(yīng)不顯示瞳孔擴(kuò)張。 通過常規(guī)藥理學(xué)疼痛實(shí)驗(yàn)，例如 Woolfe 和 MacDonald 的熱板試驗(yàn)或者類似于測定鎮(zhèn)痛的收縮反應(yīng)，顯示卡立普多無任何鎮(zhèn)痛作用。然而，給大鼠關(guān)節(jié)注射硝酸銀引起疼痛時(shí)，該藥有明顯的鎮(zhèn)痛作用。以該方法進(jìn)行評(píng)估時(shí)，卡立普多減輕疼痛的劑量對(duì)正常動(dòng)物不 產(chǎn)生毒性癥狀，也不影響其外觀和行為；而阿斯匹林對(duì)某些動(dòng)物的有效劑量產(chǎn)生毒性癥狀和致死。 3．一般藥理研究 [1] 對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)的影響： 用醚麻醉貓的試驗(yàn)中， 卡立普多對(duì)腦電波圖譜和腦電圖激活反應(yīng)有特殊的作用。該藥小劑量（如 10 mg/kg）服用完全破壞清醒腦電圖的高頻率低電壓的大腦皮層活性特征。對(duì)坐骨神經(jīng)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或彌散丘腦神經(jīng)進(jìn)行電刺激，大腦皮層會(huì)產(chǎn)生電激活反應(yīng)，給予卡立普多會(huì)抑制大腦皮層的這種電激活反應(yīng)?？⑵斩嗯c阿托品有類似作用，主要在不影響動(dòng)作行為覺醒前提下阻斷腦電圖覺醒。作為一個(gè)抗副交感神經(jīng)生理作用的物質(zhì)，卡立普多作用很弱。它不影響瞳孔和唾液分泌，即使在有利環(huán)境下，它的抗副交感神經(jīng)生理活性只是阿托品的 1/500 或更低。 總之，正常動(dòng)物給予應(yīng)用劑量卡立普多不會(huì)產(chǎn)生催眠或困倦作用，它們的行為沒有發(fā)生改變，也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)學(xué)上的缺陷。 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響： 小鼠用 180mg/kg（中等劑量）卡立普多腹膜引流，大約 50%~70%產(chǎn)生麻痹接近15 分鐘。在麻痹過程中，其心跳是有規(guī)律的?？⑵斩嘧饔糜谇谐竽X貓，其心電圖（ ECG）和肌動(dòng)電流圖（ EMG）正常，表明卡立普多在應(yīng)用劑量時(shí)對(duì)血壓和心電圖 無 明顯影響。 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響： 卡立普多 180mg/kg 在對(duì)小鼠腹膜引流使之麻痹過程中，小鼠呼吸是有規(guī)律的，呼吸頻率和深度正常。 4． 毒理學(xué)研究 卡立普多的毒性很低，對(duì)呼吸、血球計(jì)數(shù)、血液化學(xué)方面都沒有不利反應(yīng)報(bào)導(dǎo)，對(duì)肝、腎和內(nèi)分泌功能也沒有影響 [2]。 卡立普多引起大鼠和小鼠產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)和俯臥，增加大鼠和小鼠的肝臟重量，引起雄性大鼠腎病?？⑵斩嘣谟衩子突?%甲基纖維素中給藥測定劑量在 100 mg/kg時(shí)（相當(dāng)于臨床劑量成年人每天 20 mg/kg，兒童每天 mg/kg），不會(huì) 產(chǎn)生任何不利作用 [3]。 急性毒性 [1] 用兩種動(dòng)物大鼠和小鼠，通過不同給藥途徑如腹膜引流、靜注和口服分別給藥，用眠爾通作對(duì)照實(shí)驗(yàn)，考察卡立普多的急性毒性。小鼠腹膜引流、靜注和口服的 LD50分別是： 980、 165 和 2340 mg/kg，大鼠靜注和口服的 LD50分別是 450 和 1320 mg/kg。兔靜注卡立普多 LD50是 124 mg/kg。 證明卡立普多和眠爾通的毒性相近似，死亡原因系由呼吸麻痹產(chǎn)生，呼吸停止后心跳仍持續(xù)幾分鐘。 長期毒性 [1] [3] 40只新生的 SpragueDawley大鼠，每只體重約 50克，分成四組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。把卡立普多混和到 Wayne大鼠的食物中，其含量分別占食物的 %， 1% 和 2%，實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物可自由飲水和進(jìn)食。每周測定一次其體重和食物的消耗量。 在動(dòng)物食物中添加藥物 12個(gè)月以后，進(jìn)行其血球計(jì)數(shù)，包括血色素測定、紅血球、白血球和差異計(jì)數(shù)。所有的數(shù)值都在正常范圍以內(nèi)。此時(shí)的動(dòng)物狀態(tài)良好，對(duì)處理和刺激反應(yīng)正常。 在 %和 1%的濃度組中，動(dòng)物接受含藥飲食長達(dá) 1年，對(duì)各種器官進(jìn)行 肉眼觀察和微觀檢驗(yàn) ，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)由藥物引起的變化。接受含藥飲食 2%濃度組的動(dòng)物，其肝和 腎略有增大，但質(zhì)地和顏色基本正常，組織學(xué)研究也沒發(fā)現(xiàn)病理改變。 卡立普多給予三只體重約 kg的雄性雜種小狗。藥物以膠囊口服，劑量 50 mg/kg，一天 2次，一周 5天，連服 6個(gè)月。動(dòng)物體重增長良好，在外觀、行為和神經(jīng)狀況方面，同空白對(duì)照組沒有不同。隨即進(jìn)行的動(dòng)物解剖也沒發(fā)現(xiàn)任何異常。 生殖毒性 [4] [5] 來自 中國最大的資料庫下載