【正文】 品安全性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性。如在臨床研究期間合成路線或生產(chǎn)工藝發(fā)生了變化，或使用了新的起始原料、試劑、配位體、催化劑及其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)等）等，則需要考慮現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法是否可以檢出新工藝所產(chǎn)生的雜質(zhì)；其項(xiàng)目和限度是否需要修訂等。如有新雜質(zhì)產(chǎn)生或原有雜質(zhì)量增加，則必須對(duì)新工藝產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)注重產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，調(diào)整和完善檢測(cè)項(xiàng)目。隨著生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、成熟，以及產(chǎn) 品質(zhì)量的提高，研 發(fā) 者應(yīng)考慮：（ 1） 不斷地 提高 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其更有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量；（ 2）通過(guò)實(shí)踐 驗(yàn)證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用檢測(cè)方法的可行性和穩(wěn)定性；（ 3）隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化檢測(cè)方法 ；（ 4）通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品安全性的確認(rèn)，應(yīng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 六 、參考文獻(xiàn) 《中華人民共和國(guó)藥典》 （ 2021 年版）。 《中華人民共和國(guó)藥典》 （ 2021 年版）二部附錄增修訂內(nèi)容匯編。 《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行）》 2021 第一版 。 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）。 24 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（試行）。 ICH ： Q3A（ R） ： Impurities in New Drug Substances. 2021 ICH ： Q3B（ R） ： Impurities in New drug Products. 2021 ICH ： Q3C（ M）： Impurities： Guideline for Residual Solvents（ Maintenance） . 2021 EMEA ： Position paper on specification for class 1 and class 2 residual solvents in active substances. 2021 FDA： Guidance for Industry ： INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. 2021 ICH ： Q6A： Specification： Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and Products： Chemical Substances. 1999 七 、著者 《 化學(xué)藥物 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 建立 的規(guī)范化過(guò)程 技術(shù) 指導(dǎo)原則 》 課題研究組。 25 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則 起草說(shuō)明 一、背景資料 目前，國(guó)內(nèi) 藥物 研究的水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有一定的差距，且研 發(fā) 者之間的水平差異也較大，在質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和完善方面仍存在 著 一些 不足 。主要表現(xiàn)在 以下 幾個(gè)方面： 質(zhì)量研究工作過(guò)于簡(jiǎn)單，不 夠 深入 、不 夠 系統(tǒng) ，對(duì)制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 不能給予有效的支持，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過(guò)程不夠規(guī)范； 質(zhì)量研究的內(nèi)容不夠全面、且 缺乏 針對(duì)性（未結(jié)合制備工藝和穩(wěn)定性研究結(jié)果），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量； 機(jī)械地認(rèn)識(shí)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作，照搬其它品種的模式或硬套指導(dǎo)原則，不能反映產(chǎn)品的個(gè)性化特點(diǎn)； 我國(guó)新藥申報(bào)分為申請(qǐng)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)二個(gè)階段， 部分 研 發(fā) 者僅重視臨床前質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，而忽視申報(bào)生產(chǎn)，以及工業(yè)化生產(chǎn)后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和維護(hù)。 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）， 遵循藥物研發(fā)的自身規(guī)律， 結(jié)合 我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況 ，針對(duì)藥物研發(fā)過(guò)程中存在的問(wèn)題 起草《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程》技術(shù)指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在參考美國(guó)食品藥品管理局（ US Food and Drug Administration. FDA）、歐洲藥品評(píng)價(jià) 局 （ The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. EMEA ）及國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH）有關(guān) 技術(shù) 指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》（試行）的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了26 修訂和完善。 針對(duì)藥物研發(fā)的不同情況（原料藥及各種制劑）和申報(bào)的不同階段（申請(qǐng)臨床研究、申報(bào)生產(chǎn)和試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正等），闡述質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則和內(nèi)容， 重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)的自身規(guī)律 、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性，以及 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程。 本指導(dǎo)原則 旨在引導(dǎo)研發(fā)者根據(jù)所研制 藥物的特點(diǎn)和藥物研發(fā)的自身規(guī)律，理清研究思路，規(guī)范質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和完善的過(guò)程，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量。 二、本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮 本指導(dǎo)原則內(nèi)容 的 設(shè)置 主要 遵循藥 物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本 規(guī)律， 闡述 了藥物 質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程、質(zhì)量 研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則和內(nèi)容，強(qiáng)調(diào) 了 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性 ，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程 。 本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分四個(gè)部分：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程、 藥物 的質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過(guò)程 ： 該部分 內(nèi)容是 藥物進(jìn)行質(zhì)量 研究和制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 通用原則 。 著者 從藥物研發(fā)的自身規(guī)律 出發(fā)， 闡述 了 進(jìn)行質(zhì)量研究和制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 思路和 基本過(guò)程 ， 目的是使研發(fā)者 對(duì) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 建立的基本過(guò)程有一個(gè)全面、清楚的認(rèn)識(shí)，并能在實(shí)際工作中有所借鑒 。 藥物的 質(zhì)量研究 ： 該部分 內(nèi)容 詳細(xì)闡述了原料藥 和制劑 質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 。 研發(fā)者可針對(duì)所研制產(chǎn)品的特點(diǎn)，確定質(zhì)量研究的內(nèi)容。 為規(guī)范質(zhì)量研究工作 ，使 質(zhì)量研究的結(jié)果更具代表性，在 此對(duì) 質(zhì)量研究用樣品提出了要求 。 研發(fā)者 還 應(yīng)注意質(zhì)量研究不同階段樣品質(zhì)量 的 變化情況 。方法學(xué)研究 部分介紹了方法選擇和驗(yàn)證的一般原則，以及一些項(xiàng)目的試驗(yàn) 方法，未對(duì)方法驗(yàn)證 的具體27 內(nèi)容 進(jìn)行闡述， 方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容另有相關(guān)的 技術(shù) 指導(dǎo)原則。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ： 該部分內(nèi)容闡述了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中 項(xiàng)目和限度確定的一般原則， 研發(fā)者可根據(jù)所 研制 產(chǎn)品的特點(diǎn)和質(zhì)量研究的結(jié)果，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)目前國(guó)內(nèi)研發(fā)者對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ)，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明不夠重視的情況，在此特別 提出要 規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ) ， 重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明。因?yàn)?，撰寫(xiě)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的過(guò)程，實(shí)際上是重新梳理研究思路和整理 研究結(jié)果的過(guò)程，也是對(duì)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工 作的自我評(píng)價(jià)過(guò)程。 研發(fā)者通過(guò) 撰寫(xiě)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明，總結(jié)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作，有利于 引發(fā)思考、 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而 提高 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的水平。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 ： 該部分內(nèi)容闡述了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的必要性和一般原則，強(qiáng)調(diào) 了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性 。 藥物 研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程， 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 應(yīng)與 其 研發(fā)階段相適應(yīng)， 是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程 ； 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂 工作通常要伴隨產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的 始終 。 隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程，對(duì)藥物本身特性的認(rèn)識(shí)不斷地深入，生產(chǎn)工藝逐步地趨于 穩(wěn)定和成熟， 研發(fā)過(guò)程中處方工藝等發(fā)生變化， 以 及分析技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，研 發(fā) 者應(yīng)不斷地改進(jìn)、優(yōu)化檢測(cè)方法，修訂和完善藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 另外 ，本指導(dǎo)原則 還提出研 發(fā) 者應(yīng)根據(jù)所研制產(chǎn)品的特點(diǎn)，關(guān)注對(duì) 影響產(chǎn)品安全性和有效性輔料 的質(zhì)量控制；例如， 眼用制劑 中的防腐劑 ，以及 注射劑中的 抗氧劑、抑菌劑、 穩(wěn)定劑 和 增溶劑等 。 三、需要說(shuō)明的有關(guān)問(wèn)題 本指導(dǎo)原則提出要 對(duì)影響制劑產(chǎn)品安全性和有效性 的 輔料 進(jìn)行質(zhì)量 控制28 研究 。 2021 年 11 月 15－ 17 日 ，在重慶召開(kāi) 了 “ 2021 年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組討論會(huì)” （ 簡(jiǎn)稱“ 重慶會(huì)議 ” ） ， 會(huì)上 課題研究組 成員對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行了 討論 ，最后 一致認(rèn)為 ， 目前國(guó)內(nèi)對(duì)該方面的質(zhì)量控制研究較忽視，應(yīng)該重視，并應(yīng)要求進(jìn)行研究，但是尺度上的掌握比較困難，是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的情況確定 ； 并建議對(duì)眼用制劑、注射劑、口服溶液劑、埋植劑、黏膜給藥制劑等處方中加入的影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制研究，目的是引起國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)者 對(duì)該問(wèn)題 的重視。 “ 重慶會(huì)議 ” 課題研究組提出對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，建議是否考慮選擇合適的位置寫(xiě)入本指導(dǎo)原則，以提示研發(fā)者對(duì)對(duì)照品進(jìn)行研究。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行），研發(fā)者在申報(bào)生產(chǎn)的同時(shí)將對(duì)照品報(bào)送至中國(guó)藥品生物制 品檢定所，并由其進(jìn)行標(biāo)化；且對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格含量限度、一般雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)的限度，其他無(wú)特殊之處， 認(rèn)為 本指導(dǎo)原則 可 不 加入 對(duì)照品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 的內(nèi)容。 2021 年 10 月 9－ 11 日 ，在 北京 召開(kāi)了“ 2021 年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則定稿會(huì)”， 會(huì)上專家認(rèn)為 ， 對(duì)照品的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 相對(duì)于原料藥無(wú)特殊之處，質(zhì)量研究則有其一套系統(tǒng)的方法，需專門(mén)進(jìn)行闡述。 但進(jìn)行質(zhì)量研究必然要用到對(duì)照品，該問(wèn)題不能不提，也 不宜展開(kāi) ，建議 對(duì)新的對(duì)照品進(jìn)行 原則性 要求， 具體內(nèi)容 體現(xiàn)在 質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品 部分 。 本指導(dǎo)原則旨在 強(qiáng)調(diào)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、修訂和完善應(yīng)貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)的始終，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、修訂和完善的過(guò)程 。 為避免與其他相關(guān)的 技術(shù) 指導(dǎo)原則內(nèi)容上的重復(fù)，著者在本指導(dǎo)原則相應(yīng)內(nèi)容 處 進(jìn)行了說(shuō)明，研 發(fā) 者可 參閱 其他 技術(shù) 指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)