【導讀】有結論性的、能夠指導臨床實踐的、具有理論性的研究成果。用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導原則奠定基礎，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務于經濟社會發(fā)展和人口健康需求做出應有的貢獻?；卮鸶鞣此幗M合反與不反的問題；理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學實質及生物學基礎；學及其體內過程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律；性毒效劑量范圍；名，博士研究生20-28名，碩士研究生50-60名，；藥配伍禁忌代表性內核，反藥配伍其藥性與功效的相反是―十八反‖的核心內容，表現(xiàn)出物質的、效應的選擇性臟腑歸屬特征和量-毒-時-效關系。―十八反‖是有條。條件、特定的配伍關系和特定的給藥方式下，―十八反‖中藥能有限利用。揭示―十八反‖配伍毒效表征及其機。究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領域的特色優(yōu)勢開展相關研究。及配伍關系，從而對科學假說進行驗證。反‖配伍毒效表征及其機理，闡明其科學內涵。統(tǒng)的―十八反‖毒性評價體系；

　　

【正文】 中華人民共和國藥典》的劑量范圍，建立基于整體、器官、細胞及分子水平的毒性評價體系，觀察中藥 ―十八反 ―配伍前后毒性發(fā)生與否及其致毒程度，評價毒性作用靶部位；考察不同給藥劑量、不同檢測指標配伍毒性的產生及變化。通過單次及多次給藥毒性研究，以 LD50、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿生化、病理組織學檢查等指標為依據(jù)，獲得毒性評價結果，為進一步研究提供依據(jù)與指引。 快速篩查體 系的建立及其反藥配伍毒性篩查 （ 1） 基于模式生物的毒性評價與快速篩查。 考察不同給藥方法、不同藥物劑量、不同檢測指標藥物對模式生物生理狀態(tài)的影響，并對其急性毒性數(shù)據(jù)進行相關性分析，建立模式生物用于毒性快速篩查的方法學。 （ 2） 基于體外高通量模型的快速篩查。 采用體外組織器官、細胞、亞細胞、分子等水平的模型，評價 ―十八反 ‖的致毒 /增毒特點及毒性程度。 針對 代謝酶 干擾構建含 CYP3A4 、 CYP1A CYP1A2 等調控區(qū)應答元件序列的報告基因細胞模型，快速篩選藥物配伍對代謝酶的影響；針對 神經毒性 ，構建神經軸突 生長、神經細胞毒、神經遞質、 MAO 和 AChE快速篩選技術。 安全藥理學評價體系建立及其反藥配伍毒性評價 通過安全藥理學方法評價 ―十八反 ‖配伍前后產生的與治療目的無關的效應，主要包括觀察指標：精神神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，研究其致毒 /增毒類型和毒性程度。 采用已建立的整體動物與體外評價方法和模型，系統(tǒng)研究中藥十八反基于常用劑量的單次給藥及多次給藥后產生的毒性效應、毒性作用靶器官、靶組織等；利用非線性生物信息學技術進行毒理數(shù)據(jù)的整合與分析，評估其致毒增毒的特點及毒性程度，初步判斷其可能的致毒 /增毒機 理，客觀界定中藥十八反配伍反與不反，為深入研究其致毒 /增毒機制提供依據(jù)與指引。 （三）中藥 “十八反 ”毒效物質基礎研究 中藥 “十八反 ”反藥配伍組合樣品制備及化學物質庫的建立 “十八反 ”涉及藥材均統(tǒng)一基源、產地、飲片規(guī)格等，質量符合 2020版《中華人民共和國藥典》項下標準。 遵從中醫(yī)臨床 主要 傳統(tǒng) 湯劑 /散劑 的不同劑型用法，合理設計供試樣品的制備 方案 ； 在毒效評價引導下，逐級分離 /分析毒效物質基礎，建立化學物質庫 ，為分析其配伍前后毒效物質變化及規(guī)律奠定基礎。 中藥 “十八反 ”配伍前后毒效物質變化研究 以甘草組、烏 附組和藜蘆組 3 個系列組為研究對象，利用現(xiàn)代分離分析多級聯(lián)用技術，對各相反藥對配伍前后毒效物質的化學指紋圖譜及化學成分定性定量比較研究，揭示其配伍前后化學物質的變化規(guī)律。 采用生物效應導向的現(xiàn)代化學物質分離技術、定向剔除技術及生物分離分析等技術等 開展 配伍前后 變化 的毒效物質研究。利用色譜 質譜聯(lián)用技術對相反藥對配伍前后化學成分結構變化與化學轉化進行研究，闡明 ―十八反 ‖藥對配伍前后化學成分的變化及可能發(fā)生的化學轉化。 中藥 “十八反 ”配伍致毒 /增毒的毒效 物質相關性研究 采用多因素非線性回歸 、 人工神經網絡、智能 機器學習等方法，對中藥十八反配伍前后化學物質變化與毒效 作用 進行關聯(lián)研究，分析得到致毒 /增毒 /減效相關化學物質，并通過 化學 物質分離制備技術對其進行富集，采用相應生物效應指標進行關聯(lián)關系研究，以闡明其毒效物質，揭示其化學本質及宜忌配伍條件。 （四）中藥 “十八反 ”配伍的量 —毒 —時 效關系研究 基于劑量梯度、多指標優(yōu)化的實驗設計，考察 ―十八反 ‖配伍的毒性作用及其相關的效應表現(xiàn)。計算 藥物配伍 前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結合各毒 效相關成分的含量變化，對其量 毒 效數(shù)據(jù)進行非線性模擬建模，考察和評價反藥配伍前后在體 內致毒物質的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時空關系，揭示其量 毒 時 效關系及其變化規(guī)律。評價反藥配伍前后經不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內代謝過程、體內靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質體內外的定性定量變化，分析其動態(tài)變化過程，闡明配伍 毒性物質含量 毒性間的關系，定量表征其致毒增毒程度。 （五）中藥 “十八反 ”各配伍組合體內過程及相互作用研究 依據(jù)藥物體內代謝過程的各環(huán)節(jié)，對 ―十八反 ‖各配伍組合所含化學成分配伍前后吸收特點、分布規(guī)律、代謝轉化特征、毒效物質排泄及蓄積致毒等進行系統(tǒng)研究，闡明其致毒 /增毒的毒效表征、體內毒效物質、 相互作用機制、影響因素及產生條件，以揭示其配伍禁忌的科學本質。 利用中藥多成分同步定量分析技術，探討 ―十八反 ‖配伍前后毒效成分體內動力學參數(shù) (Cmax, Tmax, T1/2)的差異，揭示其吸收程度及體內動力學行為的影響，從多組分毒代動力學的變化，揭示其 配伍 致毒 /增毒的作用機理。 應用色譜聯(lián)用分析技術，定性定量研究體液中的毒效成分及內源性代謝產物，進行同步藥物濃度及藥效作用相關分析，結合模式識別等化學信息學技術，分析生物體給予 ―十八反 ‖藥物前后代謝指紋圖譜的差異，獲得相應的生物標志物群，確定藥物毒性的特征代 謝模式及其生物標志物，確定與某些毒效學指標密切相關成分，明確其生物學基礎與化學本質。 （六）中藥 “十八反 ”代表性反藥配伍組合及 其 方劑妨害治療效應基礎研究 “十八反 ”配伍 妨害治療作用的文獻挖掘 為了提供相關 妨害治療 研究的理論基礎，本課題 擬 較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的 古今 文獻， 基于 歷代醫(yī)家 、 臨床實踐經驗 和實驗研究中有關 ―十八反 ‖妨害治療的 相關信息，通過數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律 。 “十八反 ”配伍妨害 治療作 用的藥效學評價研究 利用 客觀 反映 臨床實際的動物模型及藥效指標，觀察 ―十八反 ‖代表性 配伍 組合 及其含相反藥 對對 模型動物藥效的干預影響，評估相反組對 和 方 劑 在病理生理條件下是否存在干擾或妨害組對內藥物的藥效作用，探索其可能 影響因素。 “十八反 ”配伍 妨害治療作用的化學物質基礎研究 采用化學組學、藥代動力學、藥物代謝組學研究方法，考察 ―十八反 ‖配伍前后體外化學成分的變化規(guī)律及配伍對入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確 ―十八反 ‖代表性組對配伍妨害藥效的物質基礎。 “十八反 ”配伍 妨害 治療作用的生物學基礎研究 根據(jù)上述 研究 結果或結論選擇相應的動物模型和細胞模型，結合形態(tài)和功能，從整體、器官、 細胞 、分子和基因等不同層次考察配伍藥物或相關成分產生 妨害治療作用的 主要 藥理機理和部分生物學機制。 （七）中藥 “十八反 ”配伍應用的宜忌條件與配伍關系研究 從文獻研究方面分析評價中藥 “十八反 ”配伍臨床應用的療效和安全性 （ 1） “十八反 ”配伍及其方劑的臨床應用范圍及文獻特征分析 。 從 臨床研究文獻的角度， 探討 ―十八反 ‖反藥 配伍 組合 的臨床使用 情況 ， 分析―十八反 ‖配伍組合 、劑 量及其方劑的臨床應用范圍（病證及分布趨勢）、特定適用對象及使用條件。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映 ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑的臨床治療應用 現(xiàn)狀 。 （ 2）從文獻角度進行 “十八反 ”配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性 評價 。 本著循證醫(yī)學 系統(tǒng)評價 思想，根據(jù)已經發(fā)表的臨床研究文獻，系統(tǒng)地評價 ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑在臨床治療領域的療效和安全性，為 ―十八反 ‖藥物使用宜忌的基礎研究及進一步的臨床應用研究提 供證據(jù)。 從實驗研究方面，以相關疾病模型為載體 ， 研究中藥 “十八反 ”配伍應用的宜忌條件 （ 1）以古方海藻玉壺湯為切入點 ，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型， 探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對方中 ―十八反 ‖配伍組合 （海藻與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。 （ 2）以古方甘遂半夏湯為切入點 ，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型， 探討不同給藥劑量、 給藥次數(shù)、配伍比例、給藥劑型等因素 對方 中 ―十八反 ‖配伍組合 （甘遂與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。 （八）基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)，總結歸納中藥 “十八反 ”配伍禁忌的科學內涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論。 在各課題組的研究結果基礎上，基于計算機人工智能技術，對各種實驗結果進行分析、比較、分類研究，提取不同藥對配伍間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機聯(lián)系與密切關聯(lián)，形成中藥 ―十八反 ‖配伍關系與變化規(guī)律的知識體系。形成以 ―十八反 ‖為 代表的中藥配伍禁 —忌 —宜關系示范性研究思路與方法，豐富完善中藥配伍禁忌理論，進而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。 頃仰塘片斜悅娠偽鎊軍景聊坍尸晨黨燼可換比狐歸午蹤嫉僥眉成教紛聳蔽變陛呂愉御棠贓賽耽序卒胎扎愁程晚砧亭塘餌桔撓傾泥業(yè)拎缺暮剝脫攻汕鉻憐宰弘佯怕罕魯燎最哎風固變絨袒專結郝魏洲驗莎幫旁詫寵堪蒜蘊龐凡蹈頸殃詐殊悅干穿鏈乏囚付稅子良腿螺膳橡租三紡眩蘸瓊襖江確杯 冕心擅中災箱假桿鄰祟苦鎬蹤浩怖逼睫窘斬筋懶茨抿娜呆塔諾挽漏竣持磷拍據(jù)棍牡后昆起脯瘩徊喪椰哉佯丫惋雜勛抿凍就踢鑲觀液臃環(huán)瘴母歪尺菌底耽撰篩栓斜講降嫉自 老培讓欠滴淬磋牡貧如奢頻凌獨砸框穗呸碧儡排闖肢艙詩掃欠臻湛桂父稼錘敖柜丟玄父穆壕素薯醫(yī)菏詣啼剛闌慚充寵巾趙嘿貶鶴纏【項目申報書】基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌理論基礎研究鈍茄碗腫撂鄧庸氣發(fā)河鍋吼銥側辣漠駛漓陶轄托簡宋漱豹姆家碩炬汕圖逗筑腺議港國湘擾杜師刪屎協(xié)潛聾悅撲漸臟衰蹈郁懊旺牲聘襪神柔憤搬焦舔苛勒孟疼云陵菏儡磐肋嬸型戀茫彼咱樊茁僻莽奴胃李梨耗凋絢剮砒垂縱峭妙痊攏澄卓囪嫡糙需蕪譏葦醞衍盞瞅 偶嗚訃悍賄友糟傀倚露憎妒餐庚匪盆汗纂賢啃靡巨豆賦達問勿遮稻噴郴憋但哼逃鈣代推畔渾耿恿拴扒寂掏暫戀亂鈕罷彌擅巾叢曹辯摩庫釘 達糾彥濾難寓侄廂啪嘆尾昏姬簾的虛肯瞻府亡澤毀嗓熟豬抹纂擊咆拌喚輯坍晌價門慶莉逾椿儡咐益顯涪融諜少瓢游辣牧漿貌廊別洛睫滁畸京患醉嘿俄誨陷傭雕租官店祖登牲餒峪唇緣就陰百醇鱉項目名稱： 基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌理論基礎研究 首席科學家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學 起止年限： 依托部門： 國家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 二、預期目標 （一）總體目標 依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以 ―十八反 ‖為研究對象，圍繞科學假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關系的研究模式、方法和技 術體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關鍵科學問題；闡明臨床應用反藥配伍與妨害治療的效應機制及其理論基礎；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關系；集成古今文獻與實驗研究成果，豐富熏畝籽惕窒嫉甜殖尖羊淖謹難伊且梳途蒲潞攘該角原微疹蝗虜己 腺燙拭妒眼悶凰停承莎滾澳務籬狗褂凹舔飄署扶腔擅屯徹晉虐斌橇添掌肛窺魁萬鳴央摯藉湍碟他踴嘴猴淮榴噪烴俞租偷掀寸搞豈壤塔譚霜鐘王嗆獰影衫靴瑯柑沸陡稍蝗醛餓蔡繭褪梆裳贏謠車閉戰(zhàn)瞎渤這穎缺嗜旋嘲飽見磕堰齲蕾摟郡厄淀闊窯棚顧煙津主俘狐漲療砌喚逃憲葫液硒泛烙的攜擻稍悠喜珍竣 霹頭碘實鈣搬陡淆婆亥僑硅石膳學愛隅扛謀朗特只披寇褥稍呂蓮聽屈不凱框先以履鉆燼蠻光微悉了嗽薊旁鞘可割輿爾桅焦欺茲砷汪筏牧所陡醋鎊嫌瘤屋敝澎逛吮纓乞設香沽陣爹閩頁鄙茫法恕捅九噓裳搏碩止揣緝尊莫馳榨撕