【正文】 信息相關(guān)數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 “十八反 ”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究 探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。以 ―十八反 ‖中藥為代表，針對反藥配 伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn) ―十八反 ‖中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。 “十八反 ”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn) ―十八反 ‖中藥的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過對方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討 ―十八反 ‖具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式， 為 ―十 八反 ‖中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。 建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái) 基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的 EScience 項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 預(yù)期目標(biāo) 整合古今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系； 通過知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論 ； 培養(yǎng)碩士研究生 68 名、博士研究生 23 名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 1520 篇。 承擔(dān)單位： 南京中醫(yī)藥大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人： 范欣生 研究員 科研骨干： 錢大瑋 研究員 尚爾鑫 助理研究員 郭建明 助理研究員 經(jīng)費(fèi)比例： 8 % 課題二 “半蔞貝蘞及攻烏 ”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究內(nèi)容 圍繞 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌理論研究的總體目標(biāo)，針對 ―半蔞貝蘞及 ‖與烏頭反藥配伍組合的藥性與功效特點(diǎn) ，開展 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子為研究對象，首先進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍的致毒 /增毒特點(diǎn)；明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 “半 蔞貝蘞及攻烏 ”毒性評(píng)價(jià)研究 采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用體外化學(xué)組與藥物代謝物組學(xué)等方法，研究 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)相互作用 規(guī)律研究 采用動(dòng)物整體 ADME、藥物吸收體外動(dòng)態(tài)仿生系統(tǒng)及藥物代謝酶等技術(shù)，在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，研究 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍致毒 /增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)特征及吸收、代謝等相互作用規(guī)律。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對其量 毒 效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積 致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量 毒 時(shí) 效關(guān)系及其變化規(guī)律。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究 采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒 /增毒的生物學(xué)機(jī)制。 研究目標(biāo) 完成 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍反與不反的問題； 完成 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍致毒 /增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)； 完成 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍致毒 /增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)及相互作用規(guī)律研究，通過量 毒 時(shí) 效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，闡明 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)相互作用規(guī)律； 培養(yǎng)碩士研究生 810 名，博士研究生 35 名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 2025 篇， SCI 收錄論文 10 篇以上；申請發(fā)明專利 1 項(xiàng)。 承擔(dān) 位： 天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院 負(fù) 責(zé) 人 ：張艷軍 教授 科研骨干 ： 楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例 ： 16% 課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究內(nèi)容 圍繞 項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對 ―藻戟遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的科學(xué)內(nèi)涵。 “藻戟遂芫 ”與甘草配伍毒性評(píng)價(jià)體系的建立及其配伍毒性評(píng)價(jià)研究 建立由經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)和安全藥理學(xué)方法組成的、適宜于中藥 ―十八反 ‖反藥配伍組合毒性研究的評(píng)價(jià)體系，依據(jù)《中華人民共和國藥典》所規(guī)定的劑量范圍，通過對 ―藻戟 遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合在整體、器官、細(xì)胞和分子水平進(jìn)行系統(tǒng)地毒理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍前后的毒性變化及其規(guī)律。圍繞本課題反藥組合可能的毒性特點(diǎn)以及毒性靶部位，采用體外腸管孵育、離體肝臟灌流，胃腸粘膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)、肝細(xì)胞培養(yǎng)、 P 糖蛋白、水通道蛋白、 P450 酶分子等評(píng)價(jià)模型，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合致毒 /增毒特點(diǎn)。 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 利用極性分級(jí)溶出法、各種色譜方法，對單味藥及反藥配伍組合進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對所得單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定， 建立化學(xué)物質(zhì)庫； 進(jìn)而對甘草系列相反藥物配伍前后的化學(xué)物質(zhì)變化進(jìn)行研究，比較配伍前后各成分含量、類型的改變，并與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關(guān)的化學(xué)成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術(shù)分離制備毒效相關(guān)成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎(chǔ)；為全面考察相反配伍的成分變化，針對單味藥和相反配伍制成的湯劑 /散劑，分析其成分差異，研究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。 “藻戟遂芫 ”與甘草配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對胃 腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前 后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化，對其量 毒 效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量 毒 時(shí) 效關(guān)系及其變化規(guī)律。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過程，闡明配伍 毒性物質(zhì)含量 毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增 毒程度。 “藻戟遂芫 ”與甘草各配伍組合體內(nèi)過程及相互作用研究 以藥物體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點(diǎn)、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化過程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物 質(zhì)基礎(chǔ)；通過整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過程及其相互作用機(jī)理。 “藻戟遂芫 ”與甘草各反藥配伍組合致毒 /增毒的分子機(jī)制研究 采用細(xì)胞、分子生物學(xué)技術(shù)，研究該組反藥配伍組合對腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞功能損傷和凋亡誘導(dǎo)的毒性作用。從炎性因子釋放、細(xì)胞線粒體損傷、胞內(nèi)離子平衡、氧化壓力和凋亡蛋白表達(dá)，多角度、多途徑分析該組反藥誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，以計(jì)算機(jī)分子對接技術(shù)為 先導(dǎo)，快速篩選反藥毒效物質(zhì)的生物學(xué)靶標(biāo)；并集成多種光譜 /色譜等技術(shù)開展小分子毒效物質(zhì)與關(guān)鍵靶標(biāo)間的相互作用研究；通過毒性靶標(biāo)群的生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，揭示該組反藥配伍致毒增毒的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。 研究目標(biāo) 建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍反與不反及其致毒 /增毒特點(diǎn)； 建立涵蓋 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化； 通過量 毒 時(shí) 效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的相互作用機(jī)制； 通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)； 在國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊 發(fā)表論文 30–40 篇，其中 SCI 收錄 10–15 篇；申請國家發(fā)明專利 1–2 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 2–3 名，博士研究生 3–4 名，碩士研究生 8–10 名。培養(yǎng)高層次青年人才 2–4 名。 承擔(dān)單位 ：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國藥科大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人 ： 段金廒 教授 科研骨干 ： 唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授 經(jīng)費(fèi)比例 ：