【正文】 項(xiàng)目名稱： 基于 “ 十八反 ” 的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 國(guó)家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 二、預(yù)期目標(biāo) （一）總體目標(biāo) 依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以 ―十八反 ‖為研究對(duì)象，圍繞科學(xué)假說(shuō)，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題；闡明臨床 應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。 最終目標(biāo)是通過(guò)中藥 ―十八反 ‖配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。 （二）五年預(yù)期目標(biāo) 完成中藥 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答各反藥組合反與不反的問(wèn)題； 完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確其配伍致毒 /增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)； 完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒 /增毒的多組分毒代動(dòng)力學(xué)及其體內(nèi)過(guò)程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 確定中藥 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式、方法和技 術(shù)體系； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)； 揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系； 完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系； 培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)；培養(yǎng) 博士后 79名， 博士研究生 2028 名 ， 碩士研究生 5060 名，； 國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 110130 篇，其中 SCI 收錄 2030 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 35 項(xiàng)；出版相關(guān)專著 12 部。 三、研究方案 （一）學(xué)術(shù)思路 本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥 ―十 八反 ‖是基于中醫(yī)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是 ―十八反 ‖的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量 毒 時(shí) 效關(guān)系。 ―十八反 ‖是有條件的、動(dòng)態(tài)的配伍禁忌，這是有別于西藥禁忌的一個(gè)重要特點(diǎn)，即在特定的病理?xiàng)l件、特定的配伍關(guān)系和特定的給藥方式下， ―十八反 ‖中藥能有限利用。因此對(duì)―十八反 ‖反與不反的客觀界定、配伍禁忌的內(nèi)在規(guī)律，以及轉(zhuǎn)化條件成為 ―十八反 ‖基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，并依此形成本項(xiàng)目的科學(xué)假說(shuō)。 項(xiàng)目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù) 挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法， 創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式。 揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機(jī)理； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ) ；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 （ 二 ） 子課題設(shè)置思路 圍繞 ―十八反 ‖配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息 資源中挖掘 以 ―十八反 ‖為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對(duì)其致毒、增毒特點(diǎn)，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機(jī)理；從妨害治療的角度評(píng)價(jià) ―十八反 ‖組合影響藥效的特點(diǎn)，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的 6 個(gè)研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢(shì)開(kāi)展相關(guān)研究。 19課題一中藥 “ 十八反 ”宜忌條件與轉(zhuǎn)化研究中藥 “ 十八反 ” 配伍減效的基礎(chǔ)研究基于十八反的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究“ 半蔞貝蘞及攻烏 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題二“ 藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題四課題三” 諸參辛芍叛藜蘆 “ 配伍關(guān)系與毒效表征課題五課題六致毒增毒致毒增毒反藥配伍彼我交讎配伍減效配伍減效反藥配伍相反相制宜忌轉(zhuǎn)化宜忌轉(zhuǎn)化反藥配伍相激相成中藥 “ 十八反 ” 可行性分析 研究思路 可行 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，?現(xiàn)代研究方法 揭示 ―十八反 ‖毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證 。 技術(shù)方法可行 本項(xiàng)目集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式，以揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機(jī)理，闡明其科學(xué)內(nèi)涵。所采用的研究方法和技術(shù)具有相關(guān)研究積累，其方法和技術(shù)可行性強(qiáng)。 團(tuán)隊(duì)合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的根本保證 項(xiàng)目 組整合了我國(guó)在中藥 ―十八反 ‖相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評(píng)價(jià)、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識(shí)結(jié)構(gòu)合理是項(xiàng)目高質(zhì)量完成的根本保證。 研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐 項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國(guó)家級(jí)、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具 備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。 創(chuàng)新點(diǎn) 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，基于前期研究工作積累，采用多學(xué)科交叉技術(shù)和手段，開(kāi)展 ―十八反 ‖的系統(tǒng)研究，揭示其科學(xué)實(shí)質(zhì)，促進(jìn)中藥配伍理論的豐 富與發(fā)展。 研究思路創(chuàng)新 （ 1）以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式。 （ 2）通過(guò)對(duì) ―十八反 ‖三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒 /增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 技術(shù)方法創(chuàng)新 （ 1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌 數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系； （ 2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的 ―十八反 ‖毒性評(píng)價(jià)體系； （ 3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性； （ 4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺(tái)； （ 5）建立以多組分毒代動(dòng)力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理 毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系； （ 6）建立基于復(fù)合色譜 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。 技術(shù)路線 互為補(bǔ)充 相互驗(yàn)證 基于“ 十八反 ”的 中藥配伍禁忌 理論基礎(chǔ)研究 安全 性評(píng)價(jià) 1. 單次給藥毒性評(píng)價(jià) 2. 多 次給藥毒性評(píng)價(jià) 3. 安全藥理評(píng)價(jià) 快速篩查毒性 評(píng)價(jià) 1. 高內(nèi)涵評(píng)價(jià) 2. 高通量篩選 3. 模式生物評(píng)價(jià) 客觀界定 中藥“十八反” 反藥配伍組合 “ 反 ” 與 “ 不反 ” 客觀評(píng)價(jià) 反藥 配伍組合 致毒 /增毒 特點(diǎn) 及其毒性程度 揭示 中藥“十八反” 配伍 致毒 /增毒 的作用 機(jī)理 闡明中藥“十八反”妨害治療 的效應(yīng)機(jī)制 與理論基礎(chǔ) 闡釋含有“十八反”的代表性方劑 宜忌條件與配伍關(guān)系 物質(zhì)基礎(chǔ) 研究 1. 毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 2. 化學(xué)物質(zhì)庫(kù)的建立 妨害治療基礎(chǔ) 研究 1. 妨害作用的藥效學(xué)評(píng)價(jià) 2. 妨害作用的化學(xué)實(shí)質(zhì)研究 3. 妨害作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研 究 “ 十八反 ” 反 藥配伍前后毒效評(píng)價(jià) 回答 ☆ “十八反 ”藥對(duì)反與不反？ ☆ 配伍致毒 /增毒 /減效程度與特點(diǎn)？ 量 毒 效關(guān)系 研究 1. 量 毒 關(guān)系 研究 2. 量 效關(guān)系 研究 毒效機(jī)制 研究 1. 體內(nèi)過(guò)程 研究 2. 藥物相互作用研究 反藥配伍的宜忌條件 研究 1. 臨床文獻(xiàn)回顧性調(diào)查 2. 適宜病證效應(yīng)評(píng)價(jià) 3. 宜忌條件與配伍關(guān)系揭示 課題一 基于 “十八反 ”的中藥配伍禁 忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究的總體目標(biāo)，立足于中醫(yī)藥配伍理論和豐富的歷史經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究，通過(guò) ―十八反 ‖中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證，規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于 ―十八反 ‖配伍禁忌相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)；整合多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立適宜有效的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，進(jìn)行 ―十八反 ‖中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求其潛在規(guī)律；通過(guò) ―十八反 ‖同方配伍的方劑分析，探討配伍禁忌的轉(zhuǎn)化條件和應(yīng)用特點(diǎn)；建立研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文 獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息、形成知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系、豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 中藥 “十八反 ”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立 （ 1） ―配伍禁忌 ‖是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括 ―十八反、十九畏 ‖，《本經(jīng)》明言： ―勿用相惡相反者 ‖?；仡櫸迨陙?lái)的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng)目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各 ―十八反 ‖中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì) ―十八反 ‖中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以 ―十八反 ‖為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 （ 2）通過(guò)規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含 ―十八反 ‖中藥相關(guān)的歷史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒效等生物學(xué)