【正文】 準 26 個抗體藥物上市，抗體藥 物已占蛋白藥物 80%以上，人類基因組科學公司首席執(zhí)行官威廉 哈茲爾廷博士闡述： “10年內(nèi)蛋白、抗體、多肽藥物將大量涌向市場，之后，這些藥物將占據(jù)新藥市場一半以上。 ”因此，此類藥物是近年來復合年增長率最大的蛋白類藥物，也是需要積極推進的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展項目。 我國在重組蛋白藥物研究方面，主要問題是源頭創(chuàng)新不夠，其關(guān)鍵技術(shù)及中下游工程技術(shù)比較薄弱，與發(fā)達國家有一定差距，應予加強。在抗體藥物研發(fā)方面，我國現(xiàn)有的產(chǎn)品研發(fā)項目原始創(chuàng)新性不夠，治療用抗體只有少數(shù)完成臨床試驗或進入臨床試驗；已經(jīng)擁有的一批接近或達到世界先進水平 的研究項目，多數(shù)處于實驗室研究階段，距 30 產(chǎn)業(yè)化還有相當?shù)木嚯x；工程抗體優(yōu)化與人源化技術(shù)尚有一定欠缺，部分抗體（如 Fab）用大腸桿菌表達，其蛋白復性問題也存在瓶頸。大部分抗體（如嵌合、人源化或雙價等抗體）需要在 CHO 哺乳動物細胞表達，其高效表達載體也成為瓶頸。國內(nèi)只有少數(shù)實驗室擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的真核表達載體，表達量還不夠高。動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和目標產(chǎn)品過程優(yōu)化和純化技術(shù)與國際相比也存在較大差距。另外，隨著人類蛋白組計劃的啟動和推進，抗體作為鏈接基因組和蛋白組的有效工具之一，也引起國內(nèi)外科技界的廣泛關(guān)注?？贵w 作為戰(zhàn)略資源，構(gòu)建人類全部蛋白質(zhì)的抗體資源庫將是世界各國積極參與的熱點，應引起足夠重視，在加強國家投入的同時，還應拓寬投資渠道，加強應用研究和產(chǎn)業(yè)化進程。 多肽是涉及生物體內(nèi)各種細胞功能的生物活性物質(zhì)。自從生物化學家用人工方法合成多肽 40 多年以來，伴隨著分子生物學、生物化學技術(shù)的飛速發(fā)展，多肽研究取得了驚人的劃時代的進展。人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽已有數(shù)萬種，并且發(fā)現(xiàn)所有的細胞都能合成多肽。同時，幾乎所有細胞也都受多肽調(diào)節(jié)，它涉及激素、神經(jīng)、細胞生長和生殖等各個領(lǐng)域。目前，多肽在醫(yī)藥中的應用主要集中在多肽疫 苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌活性肽、用于心血管疾病的多肽以及診斷用多肽等等，肽類藥物的應用已涉及 24 類臨床適應癥。多肽藥物與小分子藥物相比，它具有藥效明確、副作用小等優(yōu)點。我國在多肽技術(shù)及多肽藥物的工程化、產(chǎn)業(yè)化方面已趨成熟，在全球已占有一席之地。因此，也應予高度重視和發(fā)展。 （ 2）重點任務 我國在重組蛋白藥物和多肽藥物研究方面，應重點發(fā)展具有自主 31 知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，在藥靶及先導化合物的確定、中下游工程技術(shù)，如表達、合成、修飾、目標產(chǎn)品過程優(yōu)化等方面應加強研究，瞄準國際先進 水平，提高產(chǎn)率，降低成本，使同品種在國際上具有競爭力。此外，應重視生物技術(shù)產(chǎn)品的劑型和構(gòu)型的研究，這種途徑既能降低成本，又能增加效率，還可以申請專利保護。 在抗體藥物研發(fā)方面，首先應重視抗體資源和靶點的篩選；重視高通量大規(guī)模制備新技術(shù)，發(fā)展具有針對磷酸化、糖基化抗原蛋白的抗體制備技術(shù)，如記憶 B細胞分選技術(shù)、抗體庫技術(shù)和兔雜交瘤技術(shù)等；重視抗體人源化及優(yōu)化技術(shù)，如 CDR 的移植和空間變構(gòu)等提高抗體功能和親和力的技術(shù)；重視工程抗體的中、下游關(guān)鍵技術(shù)，如真核系統(tǒng)高效表達，工程細胞的修飾、改造，大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和目標產(chǎn)品過程優(yōu)化及質(zhì)控技術(shù)。 （ 3）具體目標 完成 3050個重組蛋白、多肽和抗體藥物的篩選、確認，并進入臨床研究，其中 510 個品種獲得新藥證書并上市， 10 個藥物新劑型獲得批準文號。重組蛋白、多肽和抗體藥物中、下游表達、和成、發(fā)酵，目標產(chǎn)品的優(yōu)化與質(zhì)控技術(shù)達到成熟，建立抗體大規(guī)模、高通量制備新技術(shù)，建立國家抗體資源庫，人類蛋白抗體的數(shù)量達到 100,000個以上（針對人類蛋白 50,000種）。研制具有藥物開發(fā)價值的人源化和人源抗體品種 1015個，建立和完善重組蛋白、多肽和抗體藥物技術(shù)標準和規(guī)范（ SOP），申請國 家發(fā)明專利 50 項， PCT 國際專利 10項，獲得授權(quán) 10項。 3．重大疾病診斷和臨床檢測試劑 （ 1）需求分析 近年來臨床診斷產(chǎn)品發(fā)展很快。在國際市場一年營業(yè)額大約是 32 210億元美元，年增長率在 5%左右。 2021年國內(nèi)市場容量大約是 3040億元人民幣。預計到 2020 年，我國基因診斷技術(shù)和體外免疫診斷試劑的市場容量將會增加到 2021年的 15倍以上，遠遠超過國民生產(chǎn)總值的增長速度。 惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等重大疾病的早期發(fā)現(xiàn)在疾病的治療中有著重要的作用，發(fā)展快速診斷和檢測技術(shù)是一個重要的發(fā)展方向?？焖僭\斷包括 高通量篩查技術(shù)、現(xiàn)場實驗技術(shù)和實驗室確認與鑒定技術(shù)等。其中，高通量篩查技術(shù)包括基因芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)等；現(xiàn)場試驗技術(shù)包括免疫試驗、生物傳感器和核酸體外擴增技術(shù)等；實驗室確認與鑒定技術(shù)包括分離培養(yǎng)技術(shù)、免疫學實驗技術(shù)、核酸分析技術(shù)和化學分析技術(shù)等。這些技術(shù)的綜合應用構(gòu)筑起快速診斷技術(shù)的平臺。 近年來，基因組學、蛋白質(zhì)組學技術(shù)、高通量技術(shù)（基因芯片、蛋白質(zhì)芯片和組織微陣列技術(shù)）和生物信息學技術(shù)得到了飛速發(fā)展，為重大疾病的發(fā)病機制及快速檢測方法的研究奠定了基礎(chǔ)。上述疾病的診斷技術(shù)研究方面，我國在快速篩查、現(xiàn) 場診斷技術(shù)和實驗室鑒定技術(shù)等方面都有廣泛研究，但是研究攤子較大，沒有集中優(yōu)勢力量協(xié)同攻關(guān)，在標準化研究方面比較欠缺。同時，開發(fā)產(chǎn)品的機制不盡完善，不能及時將研究成果轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，致使國家每年都要花費大量外匯進口國外產(chǎn)品，特別是大型儀器配套免疫化學發(fā)光試劑、優(yōu)秀的酶免試劑等。另外，目前我國現(xiàn)有的很多診斷技術(shù)存在著操作不便、費用高昂等缺陷，聚合酶鏈式反應、單克隆抗體等分子診斷技術(shù)如能得到更廣泛的使用，進一步降低成本，將可以提高我國疾病診斷的水平，使死亡率降低。因此，開發(fā)技術(shù)含量高的新型免疫診斷試劑、改進提高診斷試 劑產(chǎn)品質(zhì)量、替代進口、擴大生產(chǎn)規(guī)模、滿足不斷增大的市 33 場需求 ,是今后要重點達到的目標。 （ 2）重點任務 充分利用我國疾病譜廣及豐富的疾病資源優(yōu)勢，利用功能基因組學、蛋白組學等研究技術(shù)，以及我國在大規(guī)?；蚩寺〖叭祟愋禄蚬δ苎芯糠矫嫠〉玫某晒嗅槍π缘睾Y選和鑒定與抗高血壓、腦卒中、心肌梗塞、腫瘤等重大疾病有關(guān)的致病因子，建立技術(shù)平臺，為將來其它疾病的防治研究奠定基礎(chǔ)。重視對高新技術(shù)的開發(fā)和利用，使目前靠單一標志物進行診斷、分類和療效評價發(fā)展成為應用蛋白質(zhì)譜或基因譜進行綜合判斷。建立快速篩查和現(xiàn)場檢驗與實驗 室鑒定的技術(shù)平臺，爭取早期引進專業(yè)公司參與，為診斷試劑的標準化和市場化奠定基礎(chǔ)。 （ 3）具體目標 研制 1015種針對高血壓、腦卒中、心肌梗塞、腫瘤等重大疾病的新型診斷技術(shù)，并開發(fā)出相應的診斷試劑，其中 58種產(chǎn)業(yè)化。 申報 1520 項左右國家發(fā)明專利，其中 35項國際 PCT專利。 4．基因治療和細胞治療 （ 1）需求分析 基因治療是一種革命性的治療手段，已表現(xiàn)出強勁的發(fā)展勢頭。2021年 10月 16日，我國正式批準了世界上第一個基因治療藥物 ——重組人 p53 腺病毒注射液。基因治療將成為 21 世紀重要的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分支。 細胞治療是另外一種重要的生物治療手段，應用基因治療和細胞治療手段，有可能根治某些復雜的疾病，如惡性腫瘤、帕金森病等，預期將會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。 我國目前已有血友病 B、人惡性腦膠質(zhì)瘤等六個基因治療方案被批準進入臨床，尚有 10 種左右產(chǎn)品或方案有望進入臨床試驗，同時 34 也有自體 CIK 細胞、自體樹突狀細胞和 IL2 基因工程化胃癌細胞疫苗等數(shù)種細胞治療產(chǎn)品進入臨床研究?；蛑委熀图毎委熑杂性S多關(guān)鍵性理論問題和技術(shù)難關(guān)需要解決，如促進基因治療技術(shù)方法的改良和創(chuàng)新、尤其是基因治療載體的研制，優(yōu)化現(xiàn)有的基因治療方 案并進行科學評估，嘗試新的目的基因和探索新的應用途徑，提高基因治療和細胞治療臨床應用的安全性和有效性等。 （ 2）重點任務 研制具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的組織特異性或細胞靶向性的基因治療載體，尤其是研制靶向性非病毒載體。研制和優(yōu)化通用性基因治療病毒載體和載體細胞。建立細胞治療產(chǎn)品的大規(guī)模制備、鑒定和回輸體系。集中進行惡性腫瘤、心血管疾病、遺傳性疾病、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、移植排斥等的基因治療、細胞治療產(chǎn)品和方案的研發(fā)和應用。結(jié)合人類基因組計劃的成果，根據(jù)疾病發(fā)生發(fā)展的機理，研制具有疾病防治作用的新型核酸藥物和 核酸疫苗。加強新型實用性、通用性、前沿性平臺技術(shù)的發(fā)展，建立關(guān)鍵性技術(shù)平臺，大力推廣已相對成熟的關(guān)鍵性平臺技術(shù)。 （ 3）具體目標 建立和完善 35個通用性技術(shù)平臺，針對惡性腫瘤、心血管疾病、遺傳性疾病、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、移植排斥等 重大疾病 ，研制出 2030種 具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的基因治療、細胞治療產(chǎn)品和臨床 治療方案，其中 510個進入臨床試驗階段， 23種實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。 申報 20 項左右國家發(fā)明專利，其中 5項國際 PCT專利。 5．生物醫(yī)藥技術(shù)平臺 （ 1）需求分析 平臺技術(shù)具有集成性、先進性、輻射性、通用性 的特點，通過整 35 合醫(yī)藥生物技術(shù)資源，加強重大技術(shù)平臺建設(shè)，提高專業(yè)孵化器水平，攻克關(guān)鍵技術(shù)，推進我國生物醫(yī)藥整體發(fā)展和產(chǎn)業(yè)化進程，提高生物醫(yī)藥技術(shù)市場競爭力和抗風險能力。有助于更快地培育我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，并可有效減少項目重復投資和重復建設(shè)，大大降低創(chuàng)業(yè)者的投資風險，也是國家能力建設(shè)的需要。 （ 2）重點任務 一要加強創(chuàng)新性生物醫(yī)藥技術(shù)上游技術(shù)平臺建設(shè)，加快藥靶高通量篩選技術(shù)平臺及計算機輔助設(shè)計藥物技術(shù)平臺的建設(shè)，加強動物模型及其條件基因敲除等疾病模型的構(gòu)建；二要加快生物技術(shù)及其生物醫(yī)藥中下游平臺的建設(shè)，加快構(gòu)建 具有自主知產(chǎn)權(quán)的表達體系及其新型制劑和治療模式，加快建立生物制藥大規(guī)模放大工藝技術(shù)平臺和目標產(chǎn)品過程優(yōu)化技術(shù)平臺，強化生物技術(shù)藥物質(zhì)量標準與質(zhì)量控制理念及其標準建設(shè)。重點發(fā)展重組蛋白、多肽、抗體、細胞治療和基因治療產(chǎn)品的設(shè)計、篩選、合成、大規(guī)模制備與優(yōu)化技術(shù)平臺。建立預防和治療性疫苗的新工藝、新策略的技術(shù)集成和臨床評估體系，建立和完善組織器官工程產(chǎn)品相應的技術(shù)標準、規(guī)范和相關(guān)倫理學指導原則。積極推進基因組、蛋白質(zhì)組、抗體組、生物芯片、 RNA 干涉技術(shù)、生物治療、納米生物等前沿技術(shù)的研究。大力開展藥物新制劑、新 構(gòu)型的研究，重點研究靶向給藥系統(tǒng)、緩控釋制劑以及特殊通道等，提高我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品附加值。加快生物醫(yī)藥技術(shù)病源資源、臨床資源、管理資源等網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，為重大生物醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)提供技術(shù)支撐，促進相關(guān)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)進步。加強國家能力基礎(chǔ)建設(shè)，在全國基礎(chǔ)較好的地區(qū)建立幾個重量級的、規(guī)模化的、集產(chǎn)學研于一體的醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)基地。 （ 3）具體目標 36 建立和完善 1520個生物醫(yī)藥技術(shù)及生物制藥技術(shù)平臺，支持建立 5 個國際接軌的研究中心或?qū)嶒炇?，重點培育扶持 10 個生物醫(yī)藥企業(yè)或企業(yè)集團，初步形成我國醫(yī)藥生物技術(shù)創(chuàng)新體 系。最終使我國醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域整體水平在未來 20年進入國際先進行列。 （二）重大 /重點項目 1．人畜共患重要病原與特異性藥物研制 （ 1）需求分析 人畜共患疾病一直是嚴重危害人口健康和畜牧養(yǎng)殖業(yè)的主要病因之一。人畜共患病原體所導致的傳染病不僅在人類傳染性疾病譜中占據(jù)一定的份額，而且在動物疫病譜中扮演主要角色。此外，不斷出現(xiàn)的人類新發(fā)傳染病主要來自于動物病原體變異后在人間的流行。因此，人畜共患疾病的預防與控制是人類疾病和動物疫病防治環(huán)節(jié)中重要的一環(huán)。近年來，國際上頻發(fā)的人畜共患傳染病嚴重制約著經(jīng)濟的發(fā)展，并引發(fā) 全球性的公共衛(wèi)生問題。我國是人口大國，也是畜牧業(yè)大國，但是對于人畜共患傳染病的預防和控制能力相對薄弱，加強人畜共患傳染病防治的研究對于保障公共衛(wèi)生安全和國民經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展具有十分重要的戰(zhàn)略意義。 （ 2）重點任務 以嚴重危害我國人口健康和畜牧養(yǎng)殖業(yè)的重要人畜共患傳染病病原體（禽流感病毒、狂犬病病毒、布氏桿菌、結(jié)核分支桿菌、炭疽芽孢桿菌、血吸蟲病等）為主要研究對象，開展致病和耐藥等基因組學研究，發(fā)現(xiàn)其致病機制、耐藥機制、變異機制、尋找新的藥物靶標、有效免疫組分和分子診斷標識；建立和健全我國人畜共患傳染病病原體的 毒種庫和信息庫；大力發(fā)展新型疫苗研制和集成診斷等技術(shù)以及相關(guān)病原體生態(tài)學研究。 37 （ 3）具體目標 研制出 10 種以上針對主要人畜共患傳染病病原體的新型診斷技術(shù)，并開發(fā)出相應的診斷試劑；研制和改進 5種以上新型疫苗；獲得50 個以上具有疫苗研制、診斷試劑和藥物開發(fā)前景的重要功能基因?qū)＠?；建立人畜共患傳染病病原體的資源與信息庫。 2．組織器官工程產(chǎn)品的研制與應用 （ 1）需求分析 組織器官的病損或功能障礙是人類健康所面臨的主要危害之一。組織器官工程是應用現(xiàn)代生命科學、材料科學、計算機科學和工程學等學科的原理與方法，研究和 開發(fā)用于替代、修復或改善因疾病、創(chuàng)傷、衰老或遺傳因素所造成的組織器官缺損或功能障礙的新興前沿技術(shù)，它標志著醫(yī)學生物技術(shù)將步入制造組織和器官的 “再生醫(yī)學 ”新時代。這一新興的技術(shù)領(lǐng)域涵蓋了組織工程、干細胞、組織器官代用品、異種器官移植等多項現(xiàn)代生物技術(shù)的內(nèi)容，將成為 21 世紀具有巨大潛力的高科技產(chǎn)業(yè)之一，并將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟效益。 據(jù)美國權(quán)威資料顯示，有數(shù)以百萬計的美國人患有各種組織、器官的喪失或功能障礙，每年需進行 800 萬次手術(shù)修復，年住院日在40009000萬之間，年耗