【導(dǎo)讀】是一個潛在的巨大的消費市場。不僅在受中華文化影響比較大的東亞如日本、韓國、東南亞等民眾。年的統(tǒng)計，90％以上的人認為替代療法有效，70％以上的人經(jīng)歷過替代療法。2．植物藥在世界醫(yī)藥市場交易額不斷增長，近年來在西方市場消費更以年均16%速度提升。天然藥物在亞洲的影響也在不斷擴大，日本近5年來處方用植物藥每年以15%的速度增。長，人平均消費達美元。近年來，人參精、鹿茸精、靈芝片等高檔滋補藥已風(fēng)靡泰國，每年消。在德國，采用草藥作為治療手段的醫(yī)師高達70％以上，其中部分草藥治療費用已被列入了政府和保險醫(yī)療范圍之內(nèi)。政府主管當(dāng)局對傳統(tǒng)醫(yī)藥管理有所松動，從。在一些受傳統(tǒng)醫(yī)療傳統(tǒng)藥物影響較深的國家和地區(qū)，已正式將傳統(tǒng)植物藥列入了藥。歐盟及加拿大、德國、法國等也將包括中藥在內(nèi)的草藥納入了政府藥品管理之列。亞維多利亞州已通過中醫(yī)合法化的立法程序。在研究和開發(fā)上，美國FDA成立專門機構(gòu)研究草藥。在北京2020國際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會上，WHO將推動中

　　

【正文】 以上。專家們預(yù)測 2020 年后將上升到 60 億美元的市場銷售量。銀杏現(xiàn)在雖然在歐洲、北美開始種植，但是中國仍是主要產(chǎn)地。銀杏葉提取物是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)開發(fā)出的植物藥 (屬中藥 )最成功案例之一。其重要的成功經(jīng)驗：①用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究的植物藥在歐美市場確有廣闊的前景；②植物藥要造就市場，形成規(guī)模，高水平科研及確切療效是基礎(chǔ)，并必須要有其規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)。 GBE 原 由德國 Schwabe 公司制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，后被德國 E委員會采納，于 1994 年 7 月 19 日以法律形式公布，作為國家標(biāo)準(zhǔn)，隨后大多歐共體成員國采納其標(biāo)準(zhǔn)。 1999 年 8 月，歐共體藥品審查委員會獸用藥品委員會發(fā)布銀杏總結(jié)報告 (EMEA/MRL/668/99 終稿 )。對其中銀杏酸作了規(guī)定。 EMEA 該文件強調(diào)該標(biāo)準(zhǔn)同樣用于人。該標(biāo)準(zhǔn)也被北美國家所采納。 1．德國 E 委員會銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn) (1994． 7． 19) 1． 1 藥名 銀杏葉用丙酮 /水方法提取 (35： 1～ 67： 1)，活性成分歸于 AKK NO． 05939。 1． 2 藥物組成 干銀杏葉用丙酮 /水提取方法及純化步驟不加濃縮或分離成分。藥 /提取比例是 35： 1～ 67： 1，平均是 50： 1。 1． 3 提取物特點 黃酮甙 (flavonone glycosides)22%～ 27%，其取決于槲皮黃酮和四羥基黃酮包括異鼠李素 (經(jīng) HPLC)。 此資料來自 , 大量管理資料下載 黃酮平均分子量 Mr=756． 7(槲皮黃酮甙 )，四羥基黃酮甙平均分子量 Mr=740． 7。萜內(nèi)酯 (Terpene lactones)5%～ 7%。其中大約銀杏苦內(nèi)酯 A． B． C(Ginkgolides A． B． C)2． 8%～ 3． 4%及白果內(nèi)酯(bilobalide)2． 6%～ 3． 2%。銀杏酸 (Ginkgolic acids)＜ 5mg/kg，這個范圍包括了提取時和分析上的差異。 2． EMEA 對銀杏總結(jié)報告 因為該報告作為歐共體 EMEA 法律形式，與國內(nèi)銀杏葉提取廠及制造商關(guān)系頗大，主要部分全文翻譯如下。 2． 1 銀杏原生長在亞洲東部 (中國、日本、韓國 )，但現(xiàn)在也在歐洲和北美種植。根據(jù)順勢療法藥典，其用酒精提取銀杏新鮮葉。銀杏葉特有組成：銀杏苦內(nèi)酯 (Ginkgolides)— 二萜內(nèi)酯 0． 23%。進一步分析其組成：黃酮甙 (flavonol glycosides)0 ． 5%～ 1 ． 8%，乙酰黃酮甙 (flavonol acetyl glycosides)0． 06%～ 0． 2%，雙酮 (biflavonoids)0． 4%～ 1． 9%，兒茶素 (tannins)0． 04%，原花青素(procyanidins)8%～ 12%，倍半萜 (sesquiterpens)0． 2%，白果內(nèi)酯 (bilobalide)0． 4%；還有乙酰半萜(sesquiterpene alcohol) ， 2 環(huán)巴比妥 (2hexenal) ，含有易揮發(fā)的成分類固醇 (steroids) 。多酚(polyphenols)：簡單的有機酸；長鏈苯甲酸 衍生物包括銀杏酸 (Ginkgolic acids)、酚 (phenols)，低脂肪酸 (lower aliphatic acids)，碳水化合物 (cyclitols)，含有 6羥基犬尿烯酸 (nitrogen)，β 植物血凝素 (βlectine)，類胡蘿卜素 (carotenoids)。 在不同批的順勢療法銀杏葉酊劑中銀杏酸含量為 600～ 1500mg/kg。順勢療法銀杏酊劑制作步驟中并沒有進行降低銀杏酸的操作。 2． 2 獸用順勢療法銀杏葉酊劑及稀釋液被用于動物食品中，其指征是根據(jù)順勢療法治療原理，以動物的個體臨床 癥狀為基礎(chǔ)作診斷。推薦大動物的最大劑量是 10ml/只。治療可以重復(fù)，但是在順勢療法中固定劑量并不常見。 銀杏也用于人的治療，作為人體植物療法，藥用專門的丙酮 水提取法對銀杏干葉進行制作。主要是除掉烷酚 (alkylpherols)，提取物要求銀杏酸低于 5mg/kg。治療劑量被推薦為 120～ 240mg/d，如對腦循環(huán)障礙。這樣銀杏酸的最大攝取量每位患者為 600～ 1200ng。 2． 3 丙酮 水的銀杏提取物 LD50 在人植物藥療法中已有報道。大鼠口服是 7． 7g/kg(bw)，腹腔內(nèi)注射是 1． 1g/kg。小鼠是 2． 1g/kg，腹腔內(nèi)注射、靜脈注射是 1． 1g/kg。 2． 4 運用于人植物療法丙酮 /水法的銀杏葉提取物 (其銀杏酸＜ 5mg/kg)藥理學(xué)、毒理學(xué)已廣泛研究。銀杏酚 (Ginkgols)和銀杏酸可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。這類反應(yīng)歸于 urshiol 類型的烷酚，其被認為自然界中最強烈的接觸性過敏原中的部分。白果和 Rhus 幾種植物 (Anacardiaceae)及白果和木賈如樹屬植物堅果產(chǎn)生交叉反應(yīng)已有研究。用銀杏葉治療病人，已有報道數(shù)例發(fā)生循環(huán)障礙包括過敏性休克。 2． 5 因順勢療法銀杏酊劑中有很高含量的銀杏酸 (600～ 1500mg/kg)，其可能導(dǎo)致患者發(fā)生過敏反應(yīng)而影響健康。尚無治療動物的藥物動力學(xué)和殘留的資料，因此對危險性只是在最差的病例基礎(chǔ)上的估計。按植物稀釋液 1： 10(約 1： 3 稀釋液的酊劑 )，用最大的順勢療法劑量 (500kg 動物給 10ml靜脈量 )其導(dǎo)致在 500g 標(biāo)準(zhǔn)食用肉中有 2020～ 5000μ g 的銀杏酸 (其估計值未計入動物機體的解毒和排泄部分 )。根據(jù)這個計算，其估計的最大值仍超出了人用的治療量中允許的含量 (600～ 1200ng/d)。 2． 6 結(jié)論和建議 考慮到歐共體獸用藥的標(biāo)準(zhǔn)，在 2377/90/EEC 第二附款所包 括的物質(zhì)。 ◢ 銀杏葉被作為酊劑，該劑含有超過 1500mg/kg 的銀杏酸。 ◢ 有證據(jù)表明含有銀杏酸的銀杏制劑可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)。 ◢ 對于實際上估計銀杏葉制劑對人體暴露尚無藥物動力學(xué)和殘留量的資料，尤其對銀杏酸。然而根據(jù)最惡性事件的估計表明，對動物運用 1： 10 稀釋的順勢療法產(chǎn)品可能仍超過了人治療的允許量。 ◢ 動物治療食品中所含有的銀杏酸必須減低到運用在人體上的銀杏葉制劑。 3．幾點啟示 3． 1 現(xiàn)在歐共體所采用的基本上是德國 E 委員會的觀點。 此資料來自 , 大量管理資料下載 1997 年 5 月德國國家藥審局 (The German Federal Institute for Drugs and Medical Devices， BfArM)對每個制造銀杏葉制劑工廠提出，如果銀杏酸大于 5mg/kg，則將取消市場注冊及銷售權(quán)。 EMEA 1999年文件基本精神也取于此。 3． 2 Schwabe 公司提出 EGB761，也即目前歐共體通用的標(biāo)準(zhǔn)，以及以其為原料生產(chǎn)的產(chǎn)品，如Tebonin， Tanakan， R kan， Gmkgold(nature39。s way)，其銀杏黃酮甙含量 24%，萜內(nèi)酯 6%。用西方醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進行的臨床試驗近 40 個報告都證明其有較好作用。 Lichtwer pharma(德國 )的 Kaveri(LI1370)產(chǎn)品其原料不同于 EGB761，含有銀杏黃酮甙 25%，萜內(nèi)酯為 6%。從科學(xué)研究角度上看， Schwabe公司提出的含量及含量比例是否是最佳方案 ?實際上很值得研究。因為銀杏葉制劑可用于腦供血不足、老年性癡呆、耳鳴、記憶力減退。銀杏葉制劑對下肢循環(huán)障礙、間歇性跛行有效，對心臟血循環(huán)也有作用，試想作用于腦部、心臟和下肢的銀杏葉制劑，難道 Schwabe 的 EGB761 比例都是最佳的 ?尤其在目前對銀杏葉提取物近 70%成分的醫(yī)療作用還不清楚的情況下，這個結(jié)論是否下得太早了 ? 3． 3 從 EMEA 的總結(jié)報告中可以看出銀杏提取物走向世界并不單是治療藥，可以作為食品補充劑、化妝品、順勢療法藥 (人用 )、順勢療法藥 (獸用 )，這些途徑有別于治療藥 (植物藥 )。例如順勢療法藥 (人用 )不見得不是堂堂正正之路。而且根據(jù)歐美法律規(guī)定，順勢療法藥品審批要容易得多。 3． 4 對 GBE 感興趣的公司： ATZ Chemical， Inc．， ACTA Pharmacal， American Ingredients， Inc．，Arrow Chemical， Inc．， Charles Bowmanamp。Co．， CPB International， Inc．， ChinaTech， Inc．， EbySales，Inc．， Extracts Plus， Fabrichem， Inc．， G． C． I． Nutrients， Kingschem， Inc．， M． M． P．， Inc． ，Mini Star International， Inc．， Morse Chemical， Inc．， Motherland HerbPharmInc．， Pharmline，Inc．， QBI， RIA International， and Schweizerhall， Inc． American Ingredients， Inc．， BioBotanica Inc．， Blue California Co．， Botanical Products International， Inc．， Motherland HerbPharm Inc．，and VegeTech Co． Amaz Industries． Inc．， American Ingredients， Inc．， Anmar International Ltd．，Ashland Chemical Company， Flavine International Inc． R． W． Greeffamp。Co， L． L． C， Herbarium，Inc， M． W． International， Inc．， Maypro Industries， Inc， Starwest Botanicals， Inc．， and Stauber Performance Ingredients， Inc． (McCoy， 1998) 四、大洋洲 ● 澳大利亞 藥政管理機構(gòu)： 澳大利亞藥物管理局 (TGA)。 澳大利亞政府對于包括中草藥在內(nèi)的植物藥的管理 (如審批、進口、注冊等 )均有嚴(yán)格的法規(guī)。政府和各州之間對中醫(yī)管理 有不同的責(zé)任分工，包括中草藥在內(nèi)的治療性藥品需符合聯(lián)邦和州的規(guī)定。 （ 1）有關(guān)中草藥在內(nèi)的植物藥的法規(guī) 《聯(lián)邦治療性藥物法令 1989》是一個全國性的法令，是對在澳大利亞使用和 (或 )從澳大利亞出口的當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的或進口的治療性藥物的質(zhì)量、安全性、功效及使用期限進行管理的法令。是澳大利亞與其它國家或聯(lián)邦內(nèi)各州，地區(qū)間進行商業(yè)貿(mào)易的依據(jù)。 《治療性藥品管理規(guī)定》這是一個行政性規(guī)定，被視為管理性法規(guī)。包括中草藥在內(nèi)的治療性藥品和毒品的生產(chǎn)、供應(yīng)及分發(fā)均受此法規(guī)控制。但中藥材不受此條規(guī)管理。 各州依照聯(lián)邦政府的法規(guī)條款重 新制定各州的“治療性藥品法規(guī)”，并加上本州的管理規(guī)定。 （ 2）中草藥的注冊登記 澳大利亞藥物管理局 (TGA)是中草藥申請注冊登記的主管部門。該局把中成藥及其它醫(yī)療保健用品、制品均歸入藥品及醫(yī)療用品管理范圍。向澳出口這些產(chǎn)品均需得到該局的批準(zhǔn)并在該局注冊登記。1995 年藥物管理局頒布的新版申請指南，對包括草藥在內(nèi)的所有藥品的申請以及對商標(biāo)、說明書的要求均有極詳細的規(guī)范、說明。 此資料來自 , 大量管理資料下載 如果以藥材的形式提供給有執(zhí)照的制造商，或未完全加工的藥材提供給醫(yī)務(wù)人員，則可免除注冊和登記。 待注冊的草藥產(chǎn)品需對其安全性和療效進行證 實。草藥產(chǎn)品若按規(guī)定注冊，必須通過 TGA 的“傳統(tǒng)藥物評估委員會”的進一步審查，他們向 TGA 提出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)意見。具備下列條件的草藥產(chǎn)品可被登記： 已包括在澳大利亞治療性藥品注冊 (ARTG)清單中。 沒有源于《治療性藥品法規(guī)》第 4 章 4 條中所禁止的草藥。 未列入《毒品限制清單》 (SOSDP)中的草藥。 無論是注冊的或是登記的，各種治療性藥物都必須遵守《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定》 (CGMP)。 （ 3）中草藥的標(biāo)簽、制造及廣告法規(guī) 如果僅售藥材可免貼標(biāo)簽，提供給消費者有治療作用的產(chǎn)品必須貼標(biāo)簽，并要符合《治療性藥 品標(biāo)簽的一般要求》。 在澳大利亞所有治療性藥品的廣告都必須遵守《治療性藥品廣告條例》。 第四節(jié) 國外植物藥產(chǎn)品的法規(guī)管理前景 一些流行的草藥如人參、金絲桃、大蒜、蘆薈、月見草油 (evening primrose oil)和松果菊屬 (echinacea)植物在大西洋兩岸創(chuàng)造出年銷售額增長率超過 100% 的記錄。在一些國家甚至勝過它們的處方藥替代物。 在德國，抗抑郁藥金絲桃的處方數(shù)額是氟西汀 (fluoxetine， Prozac)的兩倍 (根據(jù) 1994 年的數(shù)字 )。如果計及經(jīng)由 OTC 的銷售額，則它對德國抑郁治療市場 的影響比更為復(fù)雜的 SSRI(選擇性 5羥色胺受體抑制劑 )對手要大得多。德國是一個有著長期應(yīng)用草藥作為醫(yī)藥歷史的國家。一旦草藥扎根于一個社會就很難把它排除，人們相信這種稱之為天然保健產(chǎn)品的植物產(chǎn)品。 公眾對植物產(chǎn)品的支持在其它國家也正在被感覺到。當(dāng)一個歐洲委員會 (EC)特別專題調(diào)查委員會報告如何開始協(xié)調(diào)整個歐洲植物藥管理法規(guī)時，英國媒體的反應(yīng)是這“威脅要禁用草藥治療”，并認為，如果它們不得不符合 EC 許