20xx年醫(yī)學(xué)專題—淺談在立體異構(gòu)體新藥研究中需注意的問題(編輯修改稿)
2024-11-17 22:25 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 之，不論手性中心是如何引人的，在其合成工藝的研究中，一定要選用切實(shí)可行的分析方法來檢測(cè)與控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，并在新藥申報(bào)資料中完整地反映出來。幾何異構(gòu)體的制備工藝中所要注意的問題同上。 2 結(jié)構(gòu)確證 從立體異構(gòu)體的定義，我們知道：要確證其結(jié)構(gòu)，除了需按照普通化合物的要求確定分子中各原子的組成、數(shù)量及相互間的連接方式外，還要確定各原子在三維空間上的排列順序。對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體而言，即確定其構(gòu)型；對(duì)于幾何異構(gòu)體，就應(yīng)確定其順反式。 一般來說，光學(xué)異構(gòu)體的構(gòu)型可用以下幾種方法確定：單晶X射線衍射法、圓二色譜法、化學(xué)相關(guān)法。NMR，對(duì)于同系物，還可采用手性HPLC或GC法。但是對(duì)于新藥研究而言，由于現(xiàn)階段我國的新藥大多為仿制國外的已上市產(chǎn)品，所以其構(gòu)型的確定就可以根據(jù)具體情況加以簡化。 如果能得到國外的對(duì)照品或者有比較詳細(xì)的文獻(xiàn)，那么只需比較一下自制品與對(duì)照品或文獻(xiàn)的比旋度即可確定構(gòu)型是否一致。在此應(yīng)注意的是，如果該化合物含有幾個(gè)手性中心，各異構(gòu)體的比旋度又比較接近的話，光憑比旋度很難確定兩者的構(gòu)型是否一致。這時(shí)應(yīng)結(jié)合其他方法，如HPLC法，排除差向異構(gòu)體的干擾后來確定其構(gòu)型。 如果既無國外的對(duì)照品，又無文獻(xiàn)依據(jù)，那么就應(yīng)采用上文所列方法來確定其構(gòu)型，除特殊情況外，建議代選單晶X射線衍射法。 對(duì)于幾何異構(gòu)體，也應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ鏤V法則、NMR等來確定其立體結(jié)構(gòu)。例如胃腸動(dòng)力藥西沙必利的結(jié)構(gòu)確證過程中所遇到的問題，就是一個(gè)很好的例子。 為確定哌啶環(huán)的2個(gè)鄰位取代基（甲氧基與苯甲酰胺基）是否為順式，一個(gè)申報(bào)單位提出的證據(jù)如下：在高分辨的氫核磁共振譜中，H13的峰比較窄，峰寬僅11Hz。這說明在椅式結(jié)構(gòu)的哌啶環(huán)中，H13與相鄰的兩個(gè)紅H12及H14的偶合中，3個(gè)偶合常數(shù)均較小。我們知道在飽和六元環(huán)的鄰位氫偶合常數(shù)中，Jaa約為8～13Hz，Jae為2～6Hz，而Jee為2～5Hz，因此可以肯定H13一定為e鍵（即平伏鍵），而
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