【文章內(nèi)容簡介】 DC； ? ②非淋巴樣組織 DC，包括朗格漢斯細胞和間質(zhì) DC ? ③循環(huán) DC，包括外周血 DC和隱蔽細胞。不同部位 DC其生物學特征及命名各異。 第四十四頁，共一百一十八頁。 〔一〕濾泡狀樹突狀細胞〔 follicular dendritic cell， FDC〕 ? FDC是參與再次免疫應答的主要抗原提呈細胞。 ? 一般認為， FDC可能由間質(zhì) DC遷移至淋巴組織而形成，其外表具有樹枝狀突起，主要分布于淋巴結(jié)、脾臟和腸相關淋巴組織〔 MALT〕 B細胞區(qū)的初級和次級淋巴濾泡中，是一種非遷移性細胞群體。 ? FDC不表達 MHC II類分子而高表達 FcR和 CD35〔 CRl〕、 CD21〔 CR2〕，可與抗原 抗體復合物和〔或〕抗原 抗體 補體復合物結(jié)合，但并不發(fā)生內(nèi)吞，使抗原長期滯留在細胞外表，從而參與記憶性 B細胞產(chǎn)生和維持。 ? FDC周圍聚集的 B細胞能識別和結(jié)合被 FDC滯留、濃縮的復合物形式的抗原，并經(jīng)加工處理后提呈給 Th細胞，有效激發(fā)再次免疫應答。 第四十五頁，共一百一十八頁。 〔二〕并指狀 DC〔 interdigitating DC， IDC〕 ? IDC是參與初次免疫應答的主要抗原提呈細胞，由皮膚朗格漢斯細胞移行至淋巴結(jié)衍生而來，分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級淋巴組織中，其外表缺乏 FcR和 C3bR，但富含MHC I類和 II類抗原。 ? IDC通過其突起與周圍 T細胞密切接觸，可有效將抗原提呈給特異性 T細胞。 ? 多數(shù) IDC易發(fā)生凋亡，為短壽命；少量 IDC為長壽 APC，可能與維持 T細胞免疫記憶有關。 第四十六頁，共一百一十八頁。 〔三〕胸腺樹突狀細胞〔 thymic dendritic cell〕 ? 胸腺 DC即胸腺并指狀細胞，約占骨髓來源胸腺細胞的 %。主要位于胸腺皮質(zhì) /髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)局部。胸腺 DC與外周淋巴器官 IDC均主要來源于骨髓，但二者外表標志不完全一致。 ? 人胸腺 DC高表達自身抗原、 MHC II類分子和 CD11，其主要功能是參與 T細胞在胸腺的陰性選擇，通過去除自身反響性 T細胞而誘導中樞自身耐受。胸腺 DC生命周期很短，僅 2～ 3周。 第四十七頁，共一百一十八頁。 〔四〕朗格漢斯細胞〔 Langerhans cell， LC〕 ? LC是位于表皮和胃腸道上皮的未成熟 DC，其形態(tài)較扁平，外表高表達 MHC I、 II類分子和 Fc R、 C3bR，胞質(zhì)內(nèi)含特征性 Birbeck顆粒。 ? LC具有較強吞噬能力和抗原提呈能力。皮膚 LC功能受神經(jīng) 內(nèi)分泌調(diào)控，提示神經(jīng)末梢可能與其分布有關。 第四十八頁，共一百一十八頁。 〔五〕間質(zhì)性樹突狀細胞〔 interstitial DC〕 ? 間質(zhì) DC主要是分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實質(zhì)器官間質(zhì)毛細血管附近的未成熟 DC，其高表達 MHC II類分子。 ? 間質(zhì) DC也可分布于骨骼肌和大血管內(nèi)皮下，可能與動脈粥樣硬化發(fā)生有關。 ? 分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道粘膜的間質(zhì) DC即黏膜 DC，是一群特殊的 DC，也稱為哨兵細胞。 第四十九頁，共一百一十八頁。 〔六〕循環(huán)樹突狀細胞〔 circulating DC〕 ? 循環(huán) DC包括外周血 DC〔 peripheral blood dendritic cell〕和隱蔽細胞〔 veiled cell， VC〕。 ? 前者指血液中的 DC，主要包括來自骨髓的 DC前體細胞和經(jīng)血循環(huán)遷移、攜帶抗原的 LC及間質(zhì) DC。 ? 后者為輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的 DC，分布在全身淋巴管中。 ? VC來源十分廣泛，機體受感染、損傷等刺激后，全身各器官 DC均遷移至淋巴管中成為 VC，故此群細胞的標志和形態(tài)各異，但一般均高表達 MHC II類分子。 VC的生物學功能為：較強的攝取抗原能力；可激活未致敏 T細胞，啟動初次免疫應答。 第五十頁，共一百一十八頁。 四、 DC的生物學功能 第五十一頁，共一百一十八頁。 〔一〕抗原提呈 ? DC捕獲可溶性抗原的途徑 〔 1〕吞噬作用 〔 2〕巨吞飲作用 〔 3〕受體介導的內(nèi)吞作用 ? DC對抗原的加工和處理 DC攝入的外源性蛋白質(zhì)抗原，多數(shù)在富含 MHC II類分子的細胞內(nèi)隔室〔 M II C〕中被降解成多肽，并與 MHC II類分子結(jié)合成復合物表達于 DC外表，提呈給 CD4+T細胞；少數(shù)通過胞質(zhì)的 TAP依賴途徑或內(nèi)吞體的 TAP非依賴途徑循 MHC I類分子途徑提呈給 CD8+ T細胞； DC攝取的外源性脂類或糖脂類抗原主要通過 CD1途徑被 DC加工和提呈。 第五十二頁，共一百一十八頁。 〔二〕激活初始 T細胞 ? DC是體內(nèi)激活初始 T細胞最重要的 APC，它既能提供初始 T細胞活化的抗原刺激信號〔第一活化信號〕，也能提供共刺激信號。 第五十三頁，共一百一十八頁。 〔三〕參與 T細胞在胸腺的分化發(fā)育 ? DC作為重要的胸腺間質(zhì)細胞，對 T細胞在胸腺中的選擇過程起重要作用。 ? 胸腺 DC還表達 LFAl、 CD CD30L和 FasL等膜分子，它們通過與 T細胞外表 ICAM CD40L、 CD30和 Fas相互作用，參與 T細胞對自身肽的中樞耐受。 ? 外周淋巴器官 T細胞依賴區(qū)中有極少量長壽 IDC，它們可能與 T記憶細胞形成和維持有關。 第五十四頁，共一百一十八頁。 〔四〕誘導免疫耐受 ? 胸腺髓質(zhì)的 DC參與 T細胞的陰性選擇，通過排除自身反響性克隆，在建立中樞免疫耐受中發(fā)揮重要作用。 ? DC〔尤其是未成熟 DC〕在外周免疫耐受中也起關鍵性作用。靜息狀態(tài)下，骨髓來源的未成熟 DC經(jīng)血液、非淋巴組織向淋巴組織 T細胞區(qū)遷移，此過程中 DC不斷捕獲自身抗原〔包括死亡的自身細胞和內(nèi)環(huán)境的其他蛋白〕，并因此誘導相應 T細胞產(chǎn)生耐受。 第五十五頁，共一百一十八頁。 〔五〕與 Th細胞相互作用并參與免疫調(diào)節(jié) ? CD4+Th0細胞分化受 DC所控制。 DC1通過分泌 IL12促使Th0向 Th1細胞分化，并介導細胞免疫應答； DC2通過分泌IL4而促進 Th0向 Th2細胞分化，并介導體液免疫應答。 ? 另外， DC可分泌多種細胞因子，參與免疫功能的調(diào)節(jié)。 第五十六頁，共一百一十八頁。 〔六〕參與 B細胞發(fā)育、分化及激活 ? 位于外周淋巴器官 B細胞依賴區(qū)的 FDC可參與 B細胞發(fā)育、分化、激活及記憶 B細胞形成和維持，其主要作用為：①促進生發(fā)中心淋巴細胞對抗原產(chǎn)生特異性反響，②參與 B細胞膜外表高親和力 Ig表達和 V基因重排；③高表達 FcR、 CR等受體，有利于持續(xù)附著一定量抗原，通過長時間刺激記憶 B細胞，使其保持免疫記憶；④促進靜止 B細胞表達 B7分子，并發(fā)揮抗原提呈功能；⑤人外周血 DC表達類似 CD40L的分子，參與 B細胞激活。 第五十七頁，共一百一十八頁。 五、 DC與疾病防治 ? DC參與多種疾病過程的發(fā)生，如腫瘤、器官移植、自身免疫病、過敏性疾病、感染性疾病〔包括 AIDS〕等。近年已設計多種 DC相關的生物治療方案，并在實驗研究及臨床實踐中取得一定成效。 第五十八頁，共一百一十八頁。 第三節(jié) 自然殺傷細胞 ? 自然殺傷〔 natural killer， NK〕細胞既無 TCR又無BCR，屬于第三群淋巴細胞，因其能直接殺傷靶細胞而得名。又由于 NK細胞較 T細胞和 B細胞體積為大，胞漿中富含嗜苯胺藍顆粒，又被稱“大顆粒淋巴細胞〞 ( LGL )。 ? 通常認為 NK細胞殺傷靶細胞的過程為“ MHC非限制性〞，原因在于 NK細胞的靶細胞可以為同基因、異基因、甚至可以無 MHC表達，從而認為 NK細胞是機體抗感染抗腫瘤的第一道天然防線。 第五十九頁，共一百一十八頁。 一、 NK細胞的來源及組織分布 ? 〔一〕 NK細胞的前體為造血干細胞，在骨髓中分化為淋巴類祖細胞后從骨髓直接進入外周血。 ? 〔二〕人和小鼠的 NK細胞主要分布于外周血、脾和肝。人外周血中 NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的 5% ~ 7%。成年人或動物的肝、肺、腹腔、呼吸道黏膜和消化道黏膜上皮等均存在具有天然殺傷功能的 NK細胞。 第六十頁，共一百一十八頁。 二、 NK細胞的外表標志與分類 ? 雖然 NK細胞有不少外表標志〔外表受體或外表抗原、分子等〕，但多為與其它免疫細胞共有。 ? NK細胞表達 CD CD16和 CD56分子。 第六十一頁，共一百一十八頁。 〔一〕 NK細胞分為 CD56bright和 CD56dim兩個亞群 ? CD56brightNK細胞高表達 CD5 CD94/NKG2A和CD62L；低表達 CD1 KIR；表達高親和力的IL2受體〔 IL2R 〕。 ? CD56dimNK細胞高表達 CD1 PEN KIR和 LFA1；低表達 CD56， CD94/NKG2A；僅表達中親和力的 IL2受體〔 IL2R 〕。 第六十二頁，共一百一十八頁。 第六十三頁，共一百一十八頁。 第六十四頁，共一百一十八頁。 〔二〕 NK細胞分為 NK1和 NK2兩個亞群 ? 別離外周血 CD16+或 CD56+細胞，用 IL12和抗 IL4抗體可以誘導出分泌 IFN 的 Th1型 NK亞群，用 IL4和抗 IL12抗體誘導出分泌 IL IL13的 Th2型 NK細胞亞群，分別命名為 NK1和 NK2。 第六十五頁，共一百一十八頁。 〔三〕 NK細胞分為黏附 NK和非黏附 NK兩個亞群 ? NK細胞在 IL2的誘導下表現(xiàn)出對實體外表的黏附能力，由此可將 NK細胞分為黏附 NK〔 ANK〕和非黏附 NK〔 NANK〕兩個亞群。 第六十六頁，共一百一十八頁。 三、 NK細胞的受體 ? NK細胞的受體，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有數(shù)十種之多，分屬抑制性受體和活化性受體兩大類，各大類又包括數(shù)個家族，表達了 NK細胞受體的多樣性，介導了 NK細胞的不同識別模式，分別傳遞不同的活化信號和抑制信號，各種信號在細胞外表的整合，在細胞內(nèi)部的傳遞，最終賦予 NK細胞發(fā)揮多種生物學效應。 第六十七頁，共一百一十八頁。 〔一〕 NK細胞外表識別 HLA I類分子的受體 殺傷細胞免疫球蛋白樣受體〔 KIR〕 為跨膜糖蛋白，屬 IgSF，有與 HLAI類分子結(jié)合的結(jié)構域。 分為 KIR2D和 KIR3D兩個亞類，再