某基因管理知識與疾病醫(yī)療(編輯修改稿)
2025-03-22 11:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 γ81(Leu)β86(Ala) β地貧 血友病甲或所謂 “ 經(jīng)典 ” 血友病是一種 X染色體連鎖的出血性疾病 ， 其臨床表現(xiàn)主要是 “ 自發(fā)性 ” 出血 ， 但實際上出血仍與創(chuàng)傷有關(guān) ， 只是創(chuàng)傷極輕微而不易覺察 。 血友病甲是最常見的遺傳性出血性疾??；其病因是因子 VIII活性缺乏 ，其分子病理基礎(chǔ)是由于因子 Ⅷ 基因的缺陷 。 因子 Ⅷ 是一種在血液凝固機制中起重要作用的微量糖蛋白 ， 血漿濃度為50~100ng／ L。 第四節(jié) 基因結(jié)構(gòu)變異與血友病甲 一 、 因子 Ⅷ 的基因 編碼因子 Ⅷ 的基因位于 X染色體長臂的末端 ， 含 26個外顯子 ， 25個內(nèi)含子 ， 因子 Ⅷ mRNA的長度約為9029 nt， 編碼一條含 2351個氨基酸的前體多肽 ， 包括由 19個氨基酸組成的疏水信號肽和 2332個氨基酸組成的成熟因子 Ⅷ 。 ? ：基因缺失分布在整個因子 Ⅷ 基因 ，沒有特別的區(qū)段更傾向于缺失突變 。 缺失的長度可自 2 bp到 210 kb以上 。 基因缺失引起的血友病甲一般均為重型 ， 因子 Ⅷ 活性及其蛋白檢測不到或非常低 。 可以推測這是因為不能轉(zhuǎn)錄而沒有表達(dá)因子 Ⅷ 或表達(dá)的因子 Ⅷ 多肽有缺陷而被快速清除 。 二、因子 Ⅷ 基因缺陷 ?： L1序列是一個廣泛存在于人類基因組中的較長重復(fù)序列 ， 這種序列的 3180。端具有多聚 T尾 ， 可能是一類非病毒性逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子 。 因子 Ⅷ 基因 14外顯子的 A富集區(qū)與 L1的多聚 T尾部分的核苷酸互相配對 ， 導(dǎo)致 L1序列插入 ， 形成插入突變 ， 使得基因轉(zhuǎn)錄物不能翻譯出正常的因子 Ⅷ 。 ? ： 限制性內(nèi)切酶 Taq1所識別的酶切位點TCGA是最多見的點突變位點 ， 成為因子 Ⅷ 基因突變的“ 熱點 ” 。 此類位點的突變易形成無義突變 。 使多處CGA突變?yōu)?TGA（ 終止密碼 ） ， 在不同的血友病患者因子 VIII基因中均有發(fā)現(xiàn) 。 這種無義突變導(dǎo)致因子 Ⅷ 的合成停止 ， 形成不完整的因子 Ⅷ ， 導(dǎo)致重型血友病甲 。 錯義突變 可導(dǎo)致重型 、 中間型和輕型血友病甲 。 ：基因重排引起血友病甲也有報道 ，Kariya報道 1例基因外顯子重排而不能會成正常的因子 Ⅷ 的病例 。 第五節(jié) 基因結(jié)構(gòu)變異與血友病乙 血友病乙：是一種性連鎖遺傳性出血性疾病 ， 是由因子IX缺乏所致 ， 其原因是因子 Ⅸ 基因的缺陷 。 與因子 Ⅷ一樣 ， 因子 Ⅸ 是參與血液凝固內(nèi)源途徑的凝血因子 ， 血漿濃度約 3mg/L。 因子 Ⅸ 在血液中以酶原的形式存在 ， 經(jīng)因子 Ⅸ a或因子 Ⅷ 和組織因子復(fù)合物激活后形成具有蛋白酶活性的活化因子 Ⅸ （ 因子 Ⅸ a） 。 因子 Ⅸ 缺乏導(dǎo)致血友病乙 。 因子 Ⅸ 基因位于 X染色體長臂末端 ， Xq27?；蛉L約 34kb， 包括 8個外顯子 （ IⅧ ） 和 7個內(nèi)含子 （ A~G） 。 第六節(jié) 癌基因與抑癌基因 一、癌基因 癌基因 （ oncogene， onc） 是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長的基因 ， 具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特性 。 在癌基因異常表達(dá)時 ， 其產(chǎn)物可使細(xì)胞無限制分裂 。 癌基因包括病毒癌基因 （ vonc）和細(xì)胞癌基因 （ conc） 。 癌基因最初是在以 Rous肉瘤病毒 （ RSV） 為代表的一些逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)的 。 這種存在于病毒基因組的基因不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分 ， 對病毒的復(fù)制亦無作用 ， 在正常情況下 ， 這些病毒基因并無活性 ， 但一旦受到外界刺激（ 如輻射 、 化學(xué)致癌劑等 ） 的影響 ， 就會全部或部分活化 ， 而具有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用 。 將這種病毒的核酸片段即病毒所攜帶著的致轉(zhuǎn)化基因 ， 稱為病毒癌基因（ virus oncogene， vonc） 。 正常細(xì)胞內(nèi)也存在病毒癌基因的同源序列 。 在人正常細(xì)胞基因組中 ， 這類基因不僅存在 ， 而且是有表達(dá)的 。 這類基因被稱為細(xì)胞癌基因 （ cell oncogene, conc） ， 因為這類基因是存在于正常細(xì)胞當(dāng)中 ， 并具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長 、 增殖 、 分化和發(fā)育等生理功能 。 為了與被激活后能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的癌基因區(qū)分開來 ， 而將正常細(xì)胞內(nèi)未激活的癌基因稱為原癌基因 （ protooncogene） 。 conc 與 vonc的比較 1. 病毒癌基因與細(xì)胞癌基因相比 ， 通常丟失了兩端的 某些序列 。 ，而細(xì)胞癌基因中通常含有內(nèi)含子或插入序列。細(xì)胞癌基因的外顯子序列是極為保守的，這表明它們編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在進(jìn)化上的重要性。 3. 病毒癌基因與同源的細(xì)胞原癌基因在外顯子序列中也有微小的差別 ， 例如 vHras基因與人的 cHras基因所編碼蛋白質(zhì)中的 189個氨基酸中有 3個不同 ， vKras基因與人的 cKras基因所編碼的蛋白質(zhì)中有 7個氨基酸不同 。 就是這些微小的差別導(dǎo)致它們的致轉(zhuǎn)化性質(zhì)的迥異： vras有強的轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能 ，而普通的 cras卻只有促進(jìn)細(xì)胞正常增殖的作用 。 4. 病毒癌基因常會出現(xiàn)堿基取代或堿基缺失等突變 ， 而細(xì)胞癌基因則較少發(fā)現(xiàn)這一類突變 。 包括 abl、 fgs、 fgr、 fps、 fym、kck、 lck、 ros、 src、 tkl和 yes等基因 。 src細(xì)胞癌基因是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞癌基因 ， 其蛋白質(zhì)產(chǎn)物多具有蛋白酪氨酸激酶活性以及同細(xì)胞膜結(jié)合的性質(zhì) 。 二、癌基因家族 包括三類密切相關(guān)的成員 ， 即 Hras， Kras及 Nras。 其表達(dá)產(chǎn)物多屬于信息傳遞分子 。 它們都能與 GTP結(jié)合 ， 并可使 GTP水解 ， 完成一系列生物學(xué)功能 。 包括 cmyc， lmyc， mmyc， fos， ski等基因 ，與 ras癌基因家族相反 ， 盡管 myc癌基因家族成員的核苷酸序列的同源性很高 ， 但其編碼的蛋白質(zhì)中的氨基酸序列卻相差很遠(yuǎn) 。 此類基因所表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物定位在細(xì)胞核內(nèi) ， 屬于 DNA結(jié)合蛋白類 ， 或是轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子 ， 對其它多種基因的轉(zhuǎn)錄有直接的調(diào)節(jié)作用 。 包括 sis等基因 ， sis癌基因編碼血小板來源的生長因子 （ PDGF） 的類似物 ， 可以與 PDGF的受體結(jié)合 ， 對細(xì)胞的生長 、 分裂和分化有重要的調(diào)控作用 。 。 包括 erbA， erbB， fms， mas， trk等基因 ， 其表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞骨架蛋白類 。 包括 myb和 mybets復(fù)
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