【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 , 藥明康德版權(quán)所有 , 31 三甲基硅乙氧羰基的脫去 一般三甲基硅乙氧羰基 (Teoc)脫除主要通過 TBAF(四丁基氟化胺 )， TEAF (四乙基氟化胺 )或 TMAF(四甲基氟化胺 )來(lái)脫除 ，在脫除過程中， TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用 TMAF或 TEAF來(lái)代替。 7 2 %M e OO M eOOOOOPOON H T e o cO HT B A FT H FM e OO M eOOOOOPOON H 2O HO r g . L e t t . , 2 0 0 3 , 5 ( 1 6 ) , 2 7 9 731 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 32 (或乙 )氧羰基的引入 甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下， Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。 同 Cbz、 Fmoc 和 Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑 /Na2CO NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。 甲（或乙）氧羰基的引入一般方法 : 32 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 33 甲 (或乙 )氧羰基的引入示例 7 6 %SNHC O O HC l C O O E tE t3NSNC O O HC O O E tS y n t h e s i s , 1 9 9 9 , 6 , 9 4 39 4 %C O O HN H2OC l C O O M eN a H C O3C O O HN H C O O M eOT e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y , 2 0 0 2 , 1 3 ,9 6 133 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 34 甲 (或乙 )氧羰基的脫去 因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如 HBr/HOAc處理、 KOH/MeOH、 6 N HCl 和 TMSI等。 8 5 %HNNHNNH N NC O O E t3 3 % H B r A c O H2 H B rH e l v . C h i m . A c t a . 1 9 8 6 ,6 9 ( 4 ) , 6 0 5 6 0 734 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 35 第二部分 : ?；?氨基保護(hù)基 35 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 36 . 鄰苯二甲?；? 同一般的酰基氨基酸比較， Pht氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌?。 因此，當(dāng)選用 Pht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來(lái)用皂化去酯的步驟 。 Pht對(duì)催化氫解、 HBr/HOAc處理以及 Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去 。 另外其特性只用于伯胺保護(hù) 鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn) : 36 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 37 鄰苯二甲酰基的引入 最先導(dǎo)入 Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在 145150℃ 進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來(lái)又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐 /CHCl3/70℃ 下反應(yīng)。 而最溫和的方法（見下式）是 N乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在 Na2CO3水溶液中于 25℃ 反應(yīng) 1015分鐘，就可以得到 8595%的 Pht氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。 N KOOE t O C O C lNOOO E tORC O O HN H 2N a 2 C O 3C O N H C H R C O O N aC O N H C O O E tNOORC O O N a+ H 2 N C O O E t + N a H C O 3 NOORC O O HH C l鄰苯二甲酰基的引入 : 37 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 38 鄰苯二甲?；囊胧纠? O HO HN H2C O O HC O O E tP y B O P , D I P E AO HO HN P h t8 3 %J . O r g . C h e m . , 1 9 9 8 , 1 1 , 3 5 6 0N HOOE t O C O C lE t 3 N , D M FNOOC O O E tON H 2OON P h tON a H C O39 5 %7 5 %J . O r g . C h e m . , 1 9 8 0 , 4 5 ( 1 ) , 1 7 4 1 7 538 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 39 鄰苯二甲酰基的脫去 Pht氨基衍生物很容易用肼處理脫去。 一般用水合肼的醇溶液回流 2 小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置 12 天都可完全脫去 Pht保護(hù)基。 在此條件下 Cbz、 Boc、甲酰基、 Trt、Tos等均可不受影響。 在肼效果差的情況下，用 NaBH4/iPrOHH2O(6:1)和 AcOH在 80℃ 反應(yīng) 58小時(shí)是很有效的 (見下式 )。 另外，濃 HCl回流也容易脫去 Pht保護(hù)基。 NOORN a B H 4NO HOR H NO HOR + R N H2OOOH NOR OO HORROORO HOO HORON H 2OR鄰苯二甲酰基的脫去 : 39 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 40 鄰苯二甲?；拿撊ナ纠? ON P h tO N2H4/ M e O HON H2O9 5 %O r g . L e t t . , 2 0 0 4 , 1 6 , 2 7 2 19 5 %N P h tOc o n c . H C lN H2 .H C lOJ . O r g . C h e m . , 2 0 0 5 , 6 , 2 0 6 7NHHN P h tOO HN a B H4, A c O Hi P r O H , H2ONHHN H2OO H8 9 %T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 8 4 , 2 5 , 2 0 9 340 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 41 對(duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。 堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的。 同時(shí) Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。 Tos氨基酸的酰氯在 NaOH等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定 對(duì)甲苯磺?；奶攸c(diǎn)： 41 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 42 對(duì)甲苯磺?；囊? 對(duì)甲苯磺酰氯在 NaOH、 NaHCO3或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的 Tos衍生物 NC O O M eN H 2HOT s C lE t 3 N , T H FNC O O M eN H T sHO6 1 %42 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 43 對(duì)甲苯磺?；拿撊? Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解 (TFA和 HCl等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液 )和 Li/NH3(液 )處理脫去。 HBr/苯酚和 Mg/MeOH 也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是， Na/NH3(液 )的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí) HF/MeCN回流也能脫去 Tos基。 OHHT o s H NO H OHHH 2 NO HN a / N H 38 9 %E u r . J . O r g . C h e m . , 1 9 9 9 , 1 1 , 2 9 7 7N H 2 N H T o sN a / N a p h t h a l e n i d eN H 2 N H 23 9 %T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y , 1 9 9 9 , 1 0 ( 5 ) , 1 0 0 143 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 44 鄰 (對(duì) )硝基磺酰基 (Ns)的引入 鄰 (對(duì) )甲苯磺?；?(Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。 2或 4硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn) (Et3N， CH2Cl2，23℃ )，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（ HCl 10eq， MeOH， 60℃ ，4 h）或強(qiáng)堿（ NaOH 10eq， MeOH， 60℃ ， 4 h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。 C lB rN H 2N O 2S O 2 C lP y r i d i n e / T H F , 2 hC lB rNHSOOO 2 NJ . M d e . C h e m . 1 9 9 1 , 3 4 ( 4 ) , 1 3 5 644 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 45 鄰 (對(duì) )甲苯磺酰基 (Ns)的脫除 Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（ PhSH， K2CO3， DMF， 23℃ ）或（ HSCH2COOH， LiOH， DMF， 23℃ ），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（ O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。 H NSNO OOON O2N H2NO OP h S HC s2C O2 3, C H3C NW O 2 0 0 6 / 1 1 7 7 6 2 A 2H NSNO OOON O2N H2NO On P r N H2r t r e f l u xN O2?45 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料 , 藥明康德版權(quán)所有 , 46 . 三氟乙?；? 三氟乙?；?Tfa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。 由于 NTfa氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。 ON H 2OB rHHT F A AE t 3 N , D M A PON H C