【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 合 ， 而致細(xì)菌非致死性損傷 、 恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)延遲所致 。 影響因素主要有細(xì)菌德種類和接種量 、 抗菌藥物種類和濃度 、 細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間 、 聯(lián)合用藥等 。 ? PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物有氟喹諾酮類 、 氨基糖苷類 、 碳青霉烯類 、 大環(huán)內(nèi)酯類 、 硝基咪唑類 、多肽類等 。 而多數(shù) β內(nèi)酰胺類藥物對(duì) G+球菌有一定 PAE， 對(duì) G桿菌 PAE很短 。 目前已將 PAE作為評(píng)價(jià)新德抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)和設(shè)計(jì)合理給藥方案的重要依據(jù) 。 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng) （ PLAE） ? PLAE是指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后 ， 產(chǎn)生非致死性損傷 ， 由于細(xì)菌形態(tài)改變 ， 可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別 、 趨化和吞噬作用 ， 從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng) ， 使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間更延長(zhǎng) 。 PLAE是抗生素體內(nèi) PAE時(shí)間較長(zhǎng)的主要機(jī)制 。 首劑效應(yīng)（ The firstexposure effect）和亞 MIC效應(yīng) ? 如氨基糖苷類藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的殺菌活性 ， 但當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時(shí) ， 并不顯著增加或再次出現(xiàn)這種明顯的抗菌效應(yīng) 。 需間隔相當(dāng)時(shí)間后才能再起作用 。 此效應(yīng)支持氨基糖苷藥物日劑量單次給藥方案 。 ? 當(dāng)細(xì)菌暴露于低 MIC水平時(shí) ， 細(xì)菌生長(zhǎng)受到暫時(shí)抑制的現(xiàn)象稱為亞 MIC效應(yīng) 。 防耐藥突變濃度 （ mutant prevention concentration, MPC） ? 是指抑制細(xì)菌耐藥突變的最低濃度。 ? 細(xì)菌耐藥突變的自然發(fā)生頻率為 107~108。 ? 以 MPC為上界， MIC為下界的這一濃度范圍稱為突變選擇窗?？咕幬镏委煏r(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于 MPC不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。 ? MPC/MIC值越小，藥物抑制菌株產(chǎn)生耐藥變異的能力就越強(qiáng)。 氨基糖苷類抗生素 ? 日劑量單次給藥可降低適應(yīng)性耐藥和耳腎毒性的發(fā)生率 。 – 耳蝸毛細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基糖苷類的過(guò)程為飽和過(guò)程 ， 在低濃度時(shí)如細(xì)胞攝取氨基糖苷類已飽和 ， 則增加藥物濃度攝取不會(huì)再增加 。 – 一日多次或持續(xù)靜滴時(shí) ， 盡管血漿藥物峰濃度相對(duì)較低 ， 但是維持時(shí)間長(zhǎng) ， 因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取 ， 易造成蓄積中毒 。 – 而相同日劑量一次給藥 Cmax相對(duì)較高 ， 但腎皮質(zhì)對(duì)藥物的攝取并無(wú)明顯增加 。 氨基糖苷類抗生素 ? 氨基糖苷類 qd給藥 – 獲得較高 Cmax/MIC，取得更好的臨床和細(xì)菌療效； – 使 PAE延長(zhǎng)， – 降低適應(yīng)性耐藥的發(fā)生率， – 防止耐藥菌株的產(chǎn)生， – 耳腎毒性發(fā)生率與傳統(tǒng)給藥方案相比相似或略低。 氟喹諾酮類抗菌藥 ? 氟喹諾酮類抗菌藥物為濃度依賴性藥物和~ PAE。 ? 其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于 AUC0~24h/MIC和Cmax/MIC，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。 ? 給藥間隔時(shí)間可參考 t1/ PAE、 AUC0~24h/MIC和 Cmax/MIC，多數(shù)為日劑量 1~2次給藥。 氟喹諾酮類抗菌藥 ? AUC24/MIC為 125（ 24hr期間平均 AUC相當(dāng)于 5倍 MIC， 5 24=120） ， 是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(diǎn)： – 環(huán)丙對(duì)院內(nèi)獲得性 G—菌肺炎時(shí) ， 當(dāng) AUC0~24/MIC＜125， 臨床有效率和細(xì)菌清除率僅為 42%和 26%， 而當(dāng) AUC0~24/MIC＞ 125時(shí) ， 臨床有效率和細(xì)菌清除率分別為 80%和 82%。 – 但并非所有細(xì)菌都要大于 125， 如肺炎鏈球菌 25~35就能有效抗菌 。 氟喹諾酮類抗菌藥 ? 除了 AUC/MIC外 ， Cmax/MIC 也可很好預(yù)測(cè)療效 ， 對(duì) 左 氧 氟 沙 星 的 臨 床 研 究 表 明 ，Cmax/MIC≥12對(duì)左氧是很好預(yù)測(cè)指標(biāo) ， 即使8~10時(shí) ， 在體內(nèi)外均能防止耐藥菌產(chǎn)生 。 ? 如果氟喹諾酮類峰濃度較大 ， Cmax/MIC＞ 10，那么 Cmax/MIC為最有效預(yù)測(cè)參數(shù)；但 Cmax/MIC較低時(shí) ， AUC/MIC更重要 。 氟喹諾酮類抗菌藥 ? 對(duì)耐藥影響 ， 增大 AUC/MIC值 ， 還可減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生 ， Thomas等在對(duì) 107例治療期間急性病人與產(chǎn)生細(xì)菌耐藥有關(guān)因素的評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn) ， 治療 5天后 ， 當(dāng)AUC/MIC＜ 100時(shí) ， 只有 50%的細(xì)菌對(duì)藥物敏感 ， 最后 83%的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥；然而 ， 如果最初的 AUC/MIC＞ 100， 僅有9%的病人產(chǎn)生耐藥 。 抗真菌藥物 ? 咪唑類和氟胞嘧啶：時(shí)間依賴性 ， T＞ MIC最能反映療效 。 – 氟康唑治療真菌感染時(shí)，也可采用 AUC/MIC，比值需大于 20，可能原因是其有較長(zhǎng)的 PAE。 ? 制霉菌素 、 兩性霉素 B：濃度依賴性 ， 且有較長(zhǎng) PAE。 – 兩性霉素 B， Cmax/MIC與對(duì)數(shù)殺菌相關(guān)性為佳 。 小 結(jié) ? CPK/PD的由來(lái) ? CPK/PD參數(shù)的確定 – 體外殺菌曲線 – 動(dòng)物模型 – 人體試驗(yàn) ? 抗菌藥物的 CPK/PD參數(shù) CPK/PD臨床應(yīng)用步驟 ? 分離與掌握感染菌株 MIC值 ? 掌握所應(yīng)用藥物經(jīng)時(shí)曲線過(guò)程，包括劑量、給藥途徑、給藥速度、血藥濃度等數(shù)值 ? 掌握所應(yīng)用藥物 CPK/PD分型 ? 按所應(yīng)用抗菌藥物類型結(jié)合病員病生狀態(tài)、感染情況及相應(yīng)血濃要求選擇劑量給藥途徑、給藥速率與頻度 ? 監(jiān)測(cè)血藥濃度，計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)修正方案 外科抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（一） ? 根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥。 (1)清潔手術(shù)：手術(shù)野為人體無(wú)菌部位，局部無(wú)炎癥、無(wú)損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術(shù)野無(wú)污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥，僅在下列情況時(shí)可考慮預(yù)防用藥 ①手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加；② 手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者；③ 異物植入手術(shù)；④高齡、或免疫缺陷者等高危人群。 《上海市 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 實(shí)施細(xì)則（試行）》 外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則 外科抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（二） ? 根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥。 (2)清潔 污染手術(shù)：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥。 (3)污染手術(shù)：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開(kāi)放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥。 術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，屬抗菌藥治療性應(yīng)用，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇。 《上海市 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 實(shí)施細(xì)則（試行）》 外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則 外科抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（三） 外科手術(shù)分類及預(yù)防用藥 手術(shù)種類 手術(shù)特點(diǎn) 預(yù)防用藥 清潔手術(shù) 無(wú)損傷，無(wú)炎癥，手術(shù)無(wú)破環(huán)性，不涉及呼吸、消化、泌尿生殖道等與外界相通器官 一般不用，僅用于高危病人 清潔 污染 經(jīng)胃腸道或呼吸道、但無(wú)明顯溢出 , 闌尾切除、經(jīng)口咽、陰道、尿路、膽道等，該處無(wú)感染，或微小操作失誤 一般需要，尤其有危險(xiǎn)因素者 污染 自胃腸道較大量溢出 , 新鮮創(chuàng)傷，感染入侵途徑為尿路或膽道，或有重大操作失誤 需要 嚴(yán)重污染 感染 急性細(xì)菌性炎癥、創(chuàng)傷有壞死組織殘留，異物、糞便污染 抗感染治療 《上海市 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 實(shí)施細(xì)則（試行）》 外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則 外科抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（四） 1. 發(fā)生手術(shù)部位感染（ SSI）的風(fēng)險(xiǎn) 2. 發(fā)生 SSI后引起機(jī)體損害的嚴(yán)重性 3. 抗生素預(yù)防感染的有效性 4. 使用抗生素后出現(xiàn)副反應(yīng)，如肝腎毒性、菌群失調(diào)的危險(xiǎn)性。 預(yù)防性使用抗生素利弊分析 外科抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用（五） ? SSI是指圍手術(shù)期（ 個(gè)別情況在圍手術(shù)期以后）發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染（如切口感染、腦膿腫、腹膜炎）。 ?