【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 中的全部不良反應(yīng)相似，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持不良反應(yīng)的分布與種屬和年齡有關(guān)。 以下為左乙拉西坦上市后的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)來(lái)自不確定人群大小的自發(fā)報(bào)告，因此也不大可能評(píng)估其發(fā)生頻率或確定與藥物的相關(guān)性。除上述列出的不良反應(yīng) [見不良反應(yīng)（）]外，以下不良反應(yīng)均為上市后全球所報(bào)道的，依次為：肝功能測(cè)試異常、舞蹈徐動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙、多形性紅斑、肝功能衰弱、肝炎、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、肌無(wú)力、中性粒細(xì)胞減少、胰腺炎、全血細(xì)胞減少（經(jīng)鑒定一些病例為骨髓抑制）、驚恐發(fā)作、血小板減少和體重降低，也有報(bào)道脫發(fā)，大多數(shù)不良反應(yīng)停止使用左乙拉西坦后恢復(fù)。 7藥物相互作用左乙拉西坦及其主要代謝物與其它經(jīng)肝酶P450亞型、環(huán)氧物酶、UDP葡萄苷酸化10酶、pg蛋白或腎小管分泌的藥物合用，無(wú)明顯的藥代學(xué)相互作用[見臨床藥理學(xué)（）]。8特殊人群 妊娠妊娠期間KEPPRA水平可能降低[見警告與注意事項(xiàng)（）]。妊娠分類C在妊娠婦女中尚無(wú)充足且控制良好的研究，在動(dòng)物研究中，左乙拉西坦具有顯著的發(fā)育毒性，包括致畸作用，劑量與人體治療劑量相似或更高。妊娠期間，僅當(dāng)對(duì)胎兒的潛在獲益高于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用左乙拉西坦。雌性大鼠妊娠和哺乳期間，給予左乙拉西坦劑量≥350mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于人體最大推薦劑量3000mg[MRHD]），增加幼崽骨骼畸形和后代出生前或出生后的智力發(fā)育遲緩的幾率，劑量為1800mg/kg/d（按體表面積比mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）增加幼崽死亡率和后代行為改變。劑量為70mg/kg/d（按體表面積比mg/）對(duì)發(fā)育無(wú)影響。該研究所用劑量對(duì)母體無(wú)明顯毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，左乙拉西坦的劑量≥600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍），可見胚胎—胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異常發(fā)生，劑量為1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。劑量為200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）對(duì)發(fā)育無(wú)影響。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍），可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。劑量為1200mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）對(duì)發(fā)育無(wú)影響，本研究未見母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給藥，劑量達(dá)1800mg/kg/d（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）對(duì)發(fā)育和母體無(wú)不良影響。妊娠登記為提供更多關(guān)于妊娠婦女子宮暴露于左乙拉西坦的信息，要求醫(yī)師推薦妊娠患者服用KEPPRA入組NAAED妊娠登記系統(tǒng)，電話（888）2332334進(jìn)行登記。為獲得更多關(guān)于左乙拉西坦對(duì)孕婦的安全及其以后健康的影響的資料，UCB公司建立了KEPPRA妊娠登記系統(tǒng)。為確保海外患者可以登錄該系統(tǒng)，患者或者其護(hù)理人員皆可通過(guò)撥打免稅電話（888）5377734進(jìn)行登記。 陣痛和分娩尚不清楚左乙拉西坦對(duì)陣痛和分娩的影響。 哺乳左乙拉西坦可分泌到人體乳汁中。由于左乙拉西坦對(duì)哺乳嬰兒存在潛在嚴(yán)重不良反11應(yīng)，需權(quán)衡利弊停止哺乳或停止用藥，特別要考慮藥物對(duì)母親的重要性。 兒童患者尚未確定左乙拉西坦注射液對(duì)16歲以下患者的安全性和有效性。 老年患者左乙拉西坦臨床研究的全部患者，其中347例患者為65歲及以上。老年個(gè)體與年輕個(gè)體之間的安全性無(wú)差異。在癲癇對(duì)照研究中，由于老年患者數(shù)量少，不能充分評(píng)估左乙拉西坦對(duì)這些患者的有效性。左乙拉西坦經(jīng)腎臟排泄，該藥物對(duì)腎功能損害患者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能更大。由于老年患者腎功能降低的可能性更大，因此選擇劑量時(shí)需小心謹(jǐn)慎，并仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能[見臨床藥理學(xué)（）]。 腎功能損害患者左乙拉西坦在腎功能損害患者的清除率下降，且與肌酐清除率相關(guān)[見臨床藥理學(xué)（）]。推薦腎功能損害患者調(diào)整劑量，透析后要補(bǔ)充劑量[見劑量與給藥方法（）]。 10 過(guò)量 人體急性過(guò)量的征兆、癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在臨床進(jìn)展研究中，已知口服左乙拉西坦最高劑量為6000mg/d，除嗜睡外，無(wú)其他不良反應(yīng)。上市后過(guò)量使用左乙拉西坦可見嗜睡、激怒、攻擊、意識(shí)壓抑、呼吸抑制和昏迷的病例。 過(guò)量管理過(guò)量服用KEPPRA后沒有特異性解毒劑，如果有說(shuō)明，不吸收的藥物應(yīng)該通過(guò)嘔吐或者洗胃來(lái)清除，一般在服用藥物之前都應(yīng)該閱讀注意事項(xiàng)。一般支持療法包括生命體征的監(jiān)測(cè)以及患者臨床狀態(tài)的觀察。當(dāng)過(guò)量服用KEPPRA時(shí)，要與毒藥控制認(rèn)證中心聯(lián)系并獲取藥物過(guò)量管理的最新信息。在標(biāo)準(zhǔn)透析過(guò)程中清除了左乙拉西坦（4h約50%），因此可以考慮用于藥物過(guò)量的病例。雖然透析尚未用于過(guò)量病例，但它可通過(guò)患者的臨床狀況或腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者表明。11性狀KEPPRA注射劑是一種用于靜脈注射的無(wú)色無(wú)菌澄清的抗癲癇液體制劑（100mg/mL）。左乙拉西坦是單一對(duì)映異構(gòu)體，化學(xué)名稱：（）（S）α乙基2氧1吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：。左乙拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)12無(wú)關(guān)，結(jié)構(gòu)式如下：左乙拉西坦為白色至類白色結(jié)晶性粉末，微臭，苦味。極易溶于水（）。易溶于氯仿（）及甲醇（），溶于乙醇（），略溶于乙腈（），幾乎不溶于正己烷。1mLKEPPRA注射液含100mg左乙拉西坦，一次性使用的5mL小瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mg氯化鈉、pH約為。KEPPRA注射劑靜脈滴注前必須稀釋[見劑量與給藥方法（）]。12 臨床藥理學(xué)尚不清楚左乙拉西坦確切的作用機(jī)制，在多個(gè)癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對(duì)電流或多種化學(xué)驚厥劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱的活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示：左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常的神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高達(dá)10μM時(shí)，對(duì)多種已知受體無(wú)親和力，如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。另外，體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)源電壓門控的鈉離子通道或T型鈣電流無(wú)影響，左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外研究顯示左乙拉西坦對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)控活性有對(duì)抗作用，并部分抑制神經(jīng)元N型鈣電流。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該結(jié)合位點(diǎn)為突觸小泡蛋白SV2A，SV2A參與小泡胞吞作用的調(diào)控。雖然左乙拉西坦結(jié)合到突觸小泡蛋白SV2A的分子意義尚不清楚，但左乙拉西坦及其相關(guān)類似物對(duì)SV2A的親和力有強(qiáng)弱之分，在聽覺性發(fā)作小鼠中，與其發(fā)揮抗發(fā)作效能的能力有相關(guān)性，表明左乙拉西坦的抗癲癇作用機(jī)制可能與SV2A蛋白的相互作用有關(guān)。13 藥效動(dòng)力