【文章內(nèi)容簡介】 風險評估。這一點主要是指通過基因組和遺傳學研究，獲得單基因病和多基因病的潛在遺傳變異位點以及它們與疾病發(fā)生的關聯(lián)性，然后根據(jù)這些位點和疾病相關性進行疾病風險評估，分析不同個體將來患該疾病的可能性和風險。（2）疾病早期診斷和分型。很多疾病在其發(fā)病的早期不容易確診和分型，絕大多數(shù)癌癥如果能在早期進行確診和分型的話，將有很大的概率被治愈。因此疾病的早期診斷在個性化醫(yī)療中占很重要地位。不同個體的基因組信息對疾病的早期診斷有重要意義。（3）疾病的治療和藥物敏感性檢測。針對不同患者的藥物靶基因上的不同突變，分析該藥物對患者的作用，從而適當?shù)倪x擇不同的用藥和藥物劑量，使之達到最佳治療效果，這是個性化醫(yī)療的重要表現(xiàn)。（4）疾病預后的監(jiān)測。在預后的監(jiān)測中主要對部分基因或特定分子的表達檢測來判斷疾病的預后情況。2007年美國FDA批準了第一個用于監(jiān)測癌癥患者5 年內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)的方法Mamma Print，該試劑盒就是根據(jù)70個基因的表達信號來實現(xiàn)腫瘤的預后評判。個性化醫(yī)療已經(jīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥開發(fā)模式與新型的醫(yī)藥開發(fā)模式之間架起一座互相關聯(lián)的橋梁。因為人類對疾病與基因之間的映射關系的逐步清晰，隨之而來的藥物與基因調(diào)控之間相互作用的機制也逐步清晰。藥物基因組學已全面介入新藥研發(fā)的全過程圖7：藥物基因組學下的新藥研發(fā)流程 行業(yè)特性與競爭要素“個性化醫(yī)療”相關行業(yè)的主要特性有：技術密集型行業(yè)。從安捷倫、Illumina公司案例來看，其研發(fā)費用約占當期營收的10%左右，是典型的技術密集型行業(yè)。受制于技術發(fā)展，目前僅在NIPT、糖尿病檢測、腫瘤檢測方面有一定的臨床應用，且主要集中在病前診斷領域。對于較為復雜的心血管疾病、罕見病、癌癥等疾病方面的診斷和治療，由于技術上難以對疾病成因進行準確分析，目前仍無法進行商業(yè)化運用。政策影響大。個性化醫(yī)療相關行業(yè)多屬新興行業(yè)，政策空白較多，基因測序、干細胞治療相關應用領域面臨較大的政策不確定性。2014年2月國家衛(wèi)計委叫停了國內(nèi)基因測序的臨床應用，后續(xù)通過規(guī)范審批流程，華大基因、達安基因的相關產(chǎn)品才正式獲批。2012年國家衛(wèi)計委、食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合叫停了干細胞臨床試驗，至今仍未正式恢復審批。個性化醫(yī)療相關細分行業(yè)受到的政策監(jiān)管逐步趨嚴，政策變化對于行業(yè)內(nèi)的公司也有較大的影響。細分領域壟斷性強。在各個細分行業(yè)，主要的領先企業(yè)占據(jù)了大部分市場份額。尤其是在技術壁壘較高的行業(yè)，例如基因測序儀器行業(yè)龍頭企業(yè)Illumina公司、Life tech公司占據(jù)了基因測序設備市場90%左右的份額，國內(nèi)NIPT市場中，華大基因和貝瑞和康占據(jù)了約90%的市場份額。細分行業(yè)呈現(xiàn)壟斷特點的主要原因是行業(yè)的技術壁壘較高，一旦龍頭企業(yè)在關鍵技術和相關專利上占有先發(fā)優(yōu)勢，就將形成較強的競爭優(yōu)勢，后續(xù)企業(yè)難以進入。所涉領域廣、檢測治療細分環(huán)節(jié)多，學科交叉，難“通吃”，并購整合機會較多?，F(xiàn)在和未來都不會有單一的檢測技術能提供所有的個性化醫(yī)療的信息。醫(yī)生會依賴不同基因和蛋白質(zhì)標志物的檢測的結(jié)合去完成診斷，未來他們會結(jié)合免疫、血液學、分子檢測、流式細胞儀和組織學的信息去制定治療方案。大型跨國公司會商業(yè)化更多傳統(tǒng)的診斷技術。新的個性化檢測會綜合多種技術，包括：DNA提取、樣品制備、微流體、成像工具和生物信息學等。沒有一個公司擁有這些所有的技術，個性化醫(yī)療領域主要通過并購整合來實現(xiàn)技術鏈條的延伸。2014年4月7日，；同年6月2日，；2015年1月12日，%的股權，以推動個性化癌癥診療和藥物開發(fā)。有一定的規(guī)模效應。主要體現(xiàn)在兩方面，一是行業(yè)領軍企業(yè)更容易獲得融資，能投入更多的研發(fā)費用，使得其技術領先優(yōu)勢不斷擴大，尤其是在基因測序儀環(huán)節(jié)（Illumina公司每年投入的研發(fā)費用高達3億美元，這也是其保持在測序儀領域絕對行業(yè)龍頭的原因之一）；二是生物數(shù)據(jù)信息的積累，特別是在基因診斷領域，數(shù)據(jù)庫夠大的公司可以更準確的分析測序結(jié)果，數(shù)據(jù)庫越大，其利用價值和準確度越高?！皞€性化醫(yī)療”相關行業(yè)的主要競爭要素主要包括：表5：”個性化醫(yī)療”相關行業(yè)競爭要素競爭要素描述持續(xù)的技術創(chuàng)新能力是最大的競爭要素“個性化醫(yī)療”相關行業(yè)屬于技術驅(qū)動型行業(yè)，包括基因測序、基因分析、病因診斷、藥物研發(fā)在內(nèi)的各個環(huán)節(jié)，均需要大量的技術投入。行業(yè)內(nèi)的企業(yè)如果能保持持續(xù)的技術研發(fā)和創(chuàng)新能力，將在競爭中擁有較大的優(yōu)勢。美國life tech公司在每年在研發(fā)上投入高達4億美元以保持其在生命科學方面的競爭優(yōu)勢。截止2014年，華大基因已申請相關專利146項，授權20項，已申請或獲得相關軟件著作權上百項，形成顯著的技術壁壘。核心人才優(yōu)勢（技術帶頭人與相關專業(yè)技術隊伍）在診斷分析等技術領域，以細分行業(yè)帶頭人為核心的人才，是企業(yè)發(fā)展的重要競爭優(yōu)勢。華大基因的快速發(fā)展得益于以汪建為核心的科研團隊，在基因測序方面取得的技術突破，貝瑞和康在NIPT領域的快速發(fā)展也源于華大基因出身的周代星博士在技術方面的積累，北京道陪除了擁有陸院士，更擁有童春容、吳彤、劉紅星等技術帶頭人。基因檢測診斷與治療需要有經(jīng)驗豐富的“生物信息分析”、“分子病理分析”專業(yè)團隊作為發(fā)展的支撐。如華大基因建立了生物信息分析隊伍（重在基礎測序環(huán)節(jié)），北京道陪則在生物信息分析基礎上，建立了我國首個“分子病理醫(yī)師隊伍”（重在臨床診斷環(huán)節(jié)），團隊的側(cè)重點和優(yōu)勢決定了各企業(yè)的差異化特征。在個性化醫(yī)療的各個細分行業(yè)，擁有核心的技術團隊是重要的競爭優(yōu)勢。強大的資本實力個性化醫(yī)療作為新興行業(yè)，急需大量科研投入。2015年1月美國政府“精確醫(yī)學計劃”為行業(yè)發(fā)展提供了資金，領先的企業(yè)必須考慮研發(fā)資金投入才能保持領先優(yōu)勢。（（整合現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，再收集100萬人的醫(yī)療記錄、基因和生活方式等數(shù)據(jù)）；7000萬用于尋找會誘發(fā)癌癥的基因；1000萬用于制定相關監(jiān)管規(guī)則；500萬美元用于研究如何保護患者隱私和數(shù)據(jù)安全）。相關領域如診斷服務行業(yè)，相關下游應用還在培育和發(fā)展中，商業(yè)化模式尚未明確，大量工作處于實驗室研發(fā)和臨床試驗階段，需大量投入發(fā)資金且沒有穩(wěn)定的收入來源。以Illumina公司、Life tech公司為代表的國外企業(yè)主要采用上市融資方式，以華大基因為代表的國內(nèi)企業(yè)主要采用私募融資方式。渠道資源對于獨立三方診斷機構(gòu)以及?？漆t(yī)療機構(gòu)，目前主要的商業(yè)模式還是同醫(yī)院合作，利用醫(yī)院或者醫(yī)生進行病人引流（包括醫(yī)院部分診斷項目直接轉(zhuǎn)移至三方診斷機構(gòu)，醫(yī)院部分疑難病患轉(zhuǎn)移至?？漆t(yī)療機構(gòu)），擁有豐富的醫(yī)院渠道資源的公司，有一定的先發(fā)優(yōu)勢占據(jù)更大的市場份額。行業(yè)的主要驅(qū)動因素需求驅(qū)動型。下游細分應用領域的需求增長是本行業(yè)的主要驅(qū)動因素，需求增長來源于人類預防疾病的需求以及對各種慢性、高危型疾病的快速準確的治療需求。目前制約需求增長的主要因素是成本因素（現(xiàn)有個性化醫(yī)療項目收費較高，單個療程在數(shù)萬元，普通消費者難以負擔，保險機構(gòu)也難以介入）、技術因素（技術成熟度和有效性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐）。技術與成本驅(qū)動型。包括高通量的基因測序技術、CART等細胞治療技術的發(fā)展，使得基因診斷、干細胞治療等個性醫(yī)療的手段變得更為準確有效，相關診斷治療手段的普及應用成為可能。同時，隨著NGS等技術的發(fā)展，基因測序單位成本已經(jīng)從2001年的數(shù)百萬美元，下降到目前的幾千美元左右的水平。以比摩爾定律更快的速度下降的基因測序成本使個性化醫(yī)療這一治療模式的轉(zhuǎn)換成為可能。這也同時改變了生物制藥公司的發(fā)展思路，基因變化可能預測一個人對特定藥物的反應或抗性，使靶向藥物逐漸走入人們的視野。目前全球有40多個經(jīng)認證的腫瘤靶向治療藥物，并有950個相關臨床試驗在進行中。圖8：基因測序成本變化圖行業(yè)發(fā)展的問題和瓶頸目前，個性化醫(yī)療在國內(nèi)發(fā)展的瓶頸主要在于：1）技術能力限制。將描述性的患者信息表型與大規(guī)模的組學數(shù)字化信息進行整合是個性化醫(yī)療的關鍵之一，目前主要的技術瓶頸在于數(shù)據(jù)分析和病因診斷，通過NGS技術已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)對患者基因的快速準確測序，但受制于基因數(shù)據(jù)的分析能力以及對應的臨床病因之間的映射關系尚不明確，還需要在相關理論研究和臨床試驗上進一步突破。2）醫(yī)保難以覆蓋（實際診療成本較高）。盡管基因測序的成本已經(jīng)顯著下降，但是包括診斷服務、治療藥物在內(nèi)的產(chǎn)品價格仍然居高不下，動輒數(shù)萬元一個療程的費用不是普通群眾能夠負擔的。在目前保險機構(gòu)尚未深入介入的情況下，個性化醫(yī)療的服務對象仍然以高收入群體為主，這在一定程度上制約了個性化醫(yī)療的快速普及，也制約了潛在消費需求增長。由于相關技術應用尚不成熟，一般保險機構(gòu)難以有效覆蓋，導致患者實際承擔的費用更高。3）隱私保護及制度缺失。首先進行大批量采集基因組涉及到大量的個人隱私，與疾病提示、用藥、個性化健康需求息息相關。構(gòu)建這個龐大的數(shù)據(jù)帝國的同時如果無法建立很好的隱私保護機制，很可能帶來一場信息災難。因此在基因采集和分析整個流程中的嚴防隱私泄露是需要立法完善的。其次是如何規(guī)范臨床實驗。這涉及到一整套流程，從病人知情權、評估風險承擔、責任分割、以及測試中的風險管理，一方面需要法律規(guī)范，一方面需要嚴格監(jiān)管保證被實驗者的權益。畢竟我們面對的是一個全新的領域，其風險和后果無法預測，因此法律制度是關鍵。4）人才缺失。基因?qū)W即使在美國仍是一個相對較新的領域，十幾年前畢業(yè)的醫(yī)生可能很少接觸到基因?qū)W。對于臨床醫(yī)生，要把基因?qū)W融入到醫(yī)療中是一個新的學習過程，加上基因?qū)W非常復雜，數(shù)據(jù)極為龐大，醫(yī)生還需要不斷更新基因?qū)W的發(fā)展，這很難做到。加上這種分析的準確性本身很不確定，醫(yī)生是否有意愿去嘗試也是問題。未來的臨床研究模式很可能是醫(yī)生和專業(yè)基因?qū)W家合作，一同進行實驗和分析。但這個過程是非常難的，一方面要培養(yǎng)大量的基因?qū)W人才，一方面要引導醫(yī)生如何去學習基因?qū)W并用于臨床。這并不是一個容易的過程，需要很長的學習曲線。個性化醫(yī)療行業(yè)發(fā)展趨勢個體化診斷和治療技術平臺走向融合。從企業(yè)端的布局來看，中源協(xié)和、姚記撲克和北陸藥業(yè)等公司都分別建立了細胞治療和高通量測序兩個業(yè)務、技術平臺，從政策許可來看，他們的高通量測序業(yè)務顯然不具備商業(yè)化的條件，更多地是為其細胞治療業(yè)務提供診斷支持。近期，藥明康德（）的基因組學中心建立了高通量測序技術平臺，同時公司將在美國建立細胞治療產(chǎn)品工廠，包括CART細胞在內(nèi)。2015年1月，羅氏宣布將收購Foundation Medicine（FMI）股票計劃，溢價100%，最終獲持有超過50%的FMI的股權。羅氏在靶向藥物研究領域，以及分子診斷領域，都是全球的領軍者。羅氏自己的分子診斷部門除了提供臨床診斷產(chǎn)品外，為自己的新藥研發(fā)提供了有理支撐。冠昊生物和達安基因已經(jīng)在免疫細胞存儲和治療業(yè)務領域開展了合作，我們預計未來這種合作將成為一種趨勢，單一的個體化診斷和細胞治療技術平臺，未來將通過合作，或者并購的形式，實現(xiàn)個體化診療的統(tǒng)一。 “個性化醫(yī)療”產(chǎn)業(yè)鏈個性化醫(yī)療的產(chǎn)業(yè)鏈主要包括個性化診斷（主要包括基因診斷、免疫診斷）、個性化治療（主要包括基因治療、細胞治療、免疫藥物治療）。針對具體的細分行業(yè)，比如基因診斷行業(yè)，又可具體分為基因診斷設備、基因基礎測序、基因臨床診斷等環(huán)節(jié)。基因測序環(huán)節(jié)較多，其中設備制造環(huán)節(jié)做大相對容易，高附加值的分析和臨床診斷環(huán)節(jié)需要的時間周期和人力培養(yǎng)成本更高。需要臨床病理醫(yī)師和基因測序與設備環(huán)節(jié)做大相對容易，高附加值的分析與臨床應用則需要相當?shù)耐顿Y與時間經(jīng)驗培養(yǎng)。圖9：“個性化醫(yī)療”相關行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈——個性化診斷上游的個性化診斷領域，基因測序是最基礎的技術環(huán)節(jié)（主要包括基因測序設備、基因基礎測序、信息數(shù)據(jù)服務商），診斷服務是最核心的環(huán)節(jié)（主要包括腫瘤診斷、糖尿病診斷、心血管病診斷等），其中重點關注商業(yè)化較為成熟的NIPT領域。1）基因測序是基礎環(huán)節(jié)作為個性化化醫(yī)療的基礎技術環(huán)節(jié)，基因測序產(chǎn)業(yè)鏈主要包括上游為測序儀器、設備和試劑供應商，中游為基因檢測服務提供商，下游為數(shù)據(jù)的分析和使用者，包括醫(yī)院、藥企、科研機構(gòu)和病人，生物信息分析軟件提供商是產(chǎn)業(yè)鏈的重要支持性平臺。在基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中，由于技術寡頭壟斷的原因，上游企業(yè)最為強勢，上游企業(yè)主要是海外公司。國內(nèi)大的測序企業(yè)很多都集中在中游。他們需要投入資金，從上游獲得設備或者技術，然后提供測序服務。圖10：基因測序產(chǎn)業(yè)鏈測序技術的發(fā)展：二代技術仍是主流目前基因測序技術已經(jīng)發(fā)展到第三代：第一代DNA測序技術用的主要是1975年由桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）開創(chuàng)的鏈終止法。第二代DNA測序技術（NGS）目前使用最為廣泛，以Roche公司的454技術、Illumina公司的Solexa，Hiseq技術和Life公司的Solid技術為標志。第三代DNA技術（TGS）以PacBio公司的SMRT和OxfordNanopore Technologies的納米孔單分子測序技術為代表，測序過程無需進行PCR擴增。NGS在510年內(nèi)仍然是基因測序的主流方法：NGS憑借其高通量、低成本和高準確度取代第一代測序技術成為測序市場的主流。由于第三代DNA測序技術目前面臨測序成本高和測序結(jié)果準確度相對較低的市場化瓶頸，因此TGS儀器大規(guī)模商業(yè)化仍然需要較長的時間。NGS各環(huán)節(jié)對測序結(jié)果有重要影響：NGS測序流程包括樣本收集、基因提取、文庫構(gòu)建、基因測序和數(shù)據(jù)分析，各環(huán)節(jié)的準確性對測序結(jié)果有重要影響，比對數(shù)據(jù)庫的規(guī)模直接影響數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準確性。圖11：基因測序技術對比）基因測序產(chǎn)業(yè)的上游：儀器設備技術壁壘較高NGS儀器的生產(chǎn)商作為產(chǎn)業(yè)鏈的第一個環(huán)節(jié)，是技術壁壘最高的環(huán)節(jié)，Illumina占50%以上市場份額，測序儀價格從50萬到100萬美元不等。目前在NGS儀器生產(chǎn)環(huán)節(jié)，呈現(xiàn)出寡頭壟斷的市場格局，擁有極強的技術壁壘和資金實力，新的市場參與者難以進入。圖12：2013年NGS儀器生產(chǎn)商全球市場份額基因測序設備儀器基本被美國企業(yè)所壟斷，國內(nèi)起步較早的諸多企業(yè)均選擇使用外國公司提供的儀器和試劑，或與國外公司達成合作，只有少數(shù)幾家企業(yè)正在自主研發(fā)儀器。目前，多家海外公司已經(jīng)與國內(nèi)公司達成了合作。包括貝瑞和康與Illumina；達安基因與LifeTech；華大基因收購Complete Genomics等。表6：國內(nèi)企業(yè)與海外公司在