xxxxcb910700-g-腫瘤發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵蛋白的功能與調(diào)控doc(編輯修改稿)
2025-08-11 13:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 調(diào)控關(guān)鍵蛋白PRCNlp為切入點，研究微管相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)對細胞有絲分裂過程中紡錘體形成以及中心體、染色體分離的調(diào)控，同時研究p53對這些蛋白分子及其網(wǎng)絡(luò)互動的上游調(diào)控。課題四以免疫球蛋白受體EMT惡性轉(zhuǎn)化的分子機制研究為切入點，研究免疫球蛋白受體功能逆轉(zhuǎn)的動態(tài)調(diào)控機制以及p5RTK及免疫球蛋白受體三者之間動態(tài)調(diào)控機制，剖析EMT惡性轉(zhuǎn)化中新的關(guān)鍵節(jié)點蛋白的結(jié)構(gòu)組成，闡明其動態(tài)變化的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制。 四個子課題研究平臺相互交叉、研究內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)，從點到面，課題一和課題二中已建立的蛋白組學、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析平臺、和課題四已建立的小分子化合物篩選平臺為整個項目研究關(guān)鍵蛋白的功能、調(diào)控及分子機制提供技術(shù)平臺和支持。其相互關(guān)系如下圖所示： 三、研究方案課題一：研究原癌蛋白Ras/Rho家族上游調(diào)控蛋白和下游作用靶點在腫瘤細胞遷移的分子作用機制基于原癌蛋白Ras等誘導腫瘤的小鼠模型，利用ORIS系統(tǒng)， 應用高通量基因沉默技術(shù)和高內(nèi)涵技術(shù)等手段鑒定惡性腫瘤遷移過程中關(guān)鍵蛋白質(zhì)，并探討這些蛋白質(zhì)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的功能與調(diào)控；深入研究Gankyrin等癌基因以及Hippo/MST1YAP2信號轉(zhuǎn)導通路在腫瘤遷移中的作用；人腫瘤中Gankyrin等關(guān)鍵調(diào)控蛋白的表達水平與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移程度的相關(guān)性分析；利用NMR解析Gankyrin等關(guān)鍵蛋白質(zhì)及其復合體的結(jié)構(gòu)，我們將利用已建立的穩(wěn)定表達各種PIK3CA突變體的細胞株分析PI3K信號通路調(diào)控ΔNp63蛋白表達的分子機制。利用特異性磷酸化抗體重點探索Akt蛋白激酶激活狀態(tài)對ΔNp63蛋白表達調(diào)控的影響。驗證p63是否是介導PI3K信號通路調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。研究并評估p63信號通路在腫瘤細胞遷移和侵襲中的臨床相關(guān)性。承擔單位：四川大學，軍事醫(yī)學科學院， 中科院生物物理所課題負責人： 肖智雄教授主要學術(shù)骨干：李慧艷副研究員，袁增強研究員經(jīng)費比例：27%課題二：研究抑癌蛋白p53家族及新的上游調(diào)控蛋白和下游作用靶點對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子調(diào)控機制研究p53下游新靶點蛋白Killin對細胞周期S期監(jiān)控點的功能和調(diào)控。明確Killin在S期染色質(zhì)上的定位、及其與DNA復制蛋白RPA和PCNA之間相互關(guān)系，闡明Killin抑制DNA合成的分子機理。揭示Killin在DNA損傷應答過程中的功能，闡明Killin 激活DNA監(jiān)測點蛋白CHK1和CHK2的分子途徑及細胞凋亡機理，為腫瘤化療放療提供進一步的理論基礎(chǔ)。通過NMR溶液結(jié)構(gòu)分析，確定Killin/N850多肽與DNA結(jié)合前后的結(jié)構(gòu)及抑制DNA合成的分子機理。解析對p53蛋白功能選擇性調(diào)控的分子機制。以我們新發(fā)現(xiàn)的選擇性調(diào)控p53下游細胞凋亡活性的KRAB型鋅指蛋白Apak為切入點，從KRAB鋅指蛋白家族400多個成員中篩選鑒定新的p53選擇性調(diào)控分子，確定它們所調(diào)控的細胞學效應及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，探索Apak對p53靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的表觀遺傳學調(diào)節(jié)機制。 解析SIRT1p53蛋白復合體的晶體結(jié)構(gòu)。以我們發(fā)現(xiàn)的p63下游新靶點CD82/KAI1為切入點，闡明p63CD82通路調(diào)控細胞遷移和侵襲的分子機理。同時研究p63調(diào)控MAPK的分子機制，闡明p63MAPK信號通路與細胞遷移和侵襲的功能相關(guān)性。承擔單位： 四川大學， 軍事醫(yī)學科學院， 中科院生物物理所課題負責人： 梁朋教授主要學術(shù)骨干： 李沁桐副教授，李力副研究員，楊娜副研究員經(jīng)費比例：%課題三：研究有絲分裂關(guān)鍵調(diào)控蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及分子機制研究有絲分裂調(diào)控關(guān)鍵蛋白PRC1和Nlp的分子作用機制及其網(wǎng)絡(luò)互動對細胞周期及有絲分裂的調(diào)控，并揭示這些蛋白及其作用網(wǎng)絡(luò)對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的作用機制，最終明確以這些蛋白為核心的網(wǎng)絡(luò)互動、信號傳導及蛋白修飾在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移，甚至治療過程中的重要意義。建立微管動態(tài)不穩(wěn)定性的檢測分析體系，闡明微管相關(guān)蛋白(. PRC1)對微管動態(tài)不穩(wěn)定性的直接調(diào)控機制。揭示微管相關(guān)蛋白(PRC1，Nlp)及其磷酸化修飾對有絲分裂的調(diào)控機制。應用動物模型并結(jié)合人類腫瘤標本檢測，明確微管相關(guān)蛋白(PRC1，Nlp)及其磷酸化修飾與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)系。解析微管相關(guān)蛋白(PRC1，Nlp及其截短體)的三維結(jié)構(gòu)。承擔單位：中國醫(yī)學科學院， 北京大學課題負責人： 姜偉教授主要學術(shù)骨干： 童彤研究員, 夏斌教授經(jīng)費比例：%課題四：研究免疫蛋白和小分子化合物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控與干預的分子機制選擇有深厚研究背景的、與EMT惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的pIgR為主攻研究對象，以免疫球蛋白轉(zhuǎn)運調(diào)控與惡性轉(zhuǎn)化調(diào)控系統(tǒng)為核心研究內(nèi)容，構(gòu)建
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