111005世界上市新藥分析及研發(fā)動(dòng)態(tài)docxdocx(編輯修改稿)
2025-08-11 06:33 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 iogen Idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那他珠單康（natalizumab，商品名 Tysabri），由于出現(xiàn)了一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)（進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)?。┖退劳霾±?，上市進(jìn)3個(gè)月就宣布從市場(chǎng)撤出并停止使用；另外治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎英夫利昔單抗（infliximab），上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性，還可能出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少，引起嚴(yán)重感染，危機(jī)生命或死亡，F(xiàn)DA要求該企業(yè)對(duì)其說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改和加黑框警告。2005年4月7日FDA向公眾和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布了對(duì)21中非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）上市銷(xiāo)售的警告：包括所有選擇性COX2抑制劑和非選擇性（傳統(tǒng)）非甾類(lèi)抗炎藥（包括處方藥和非處方藥），F(xiàn)DA要求生產(chǎn)廠(chǎng)商修改其使用說(shuō)明書(shū)，增加黑框警告，提醒使用這些藥物存在增加心血管疾病的胃腸道出血等地潛在發(fā)現(xiàn)。隨后FDA網(wǎng)站上發(fā)布了許多藥品的安全警告，其目的是指導(dǎo)非甾類(lèi)抗炎藥謹(jǐn)慎并合理地使用，在保證治療效果的同時(shí)，將風(fēng)險(xiǎn)降至最小。 相關(guān)監(jiān)管部門(mén)對(duì)于新藥的審批越來(lái)越嚴(yán)格 以美國(guó)為例：美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量近年來(lái)持續(xù)保持低得態(tài)勢(shì)，業(yè)界人士分析其原因?yàn)槊绹?guó)相關(guān)法規(guī)更為謹(jǐn)慎，而且制藥企業(yè)缺乏創(chuàng)新藥物所致。2008年美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了65種新藥，是1999年以來(lái)最少的一年，2007該局批準(zhǔn)了64%的申請(qǐng)，比2006年的73%有所下降。追究新藥數(shù)量銳減的原因，F(xiàn)DA和制藥公司看法不一。新藥行業(yè)認(rèn)為FDA在批準(zhǔn)新藥時(shí)更加小心，因?yàn)樽罱鼛啄闒DA因批準(zhǔn)一些具有風(fēng)險(xiǎn)性的藥物而遭到批評(píng)，如止痛藥V….和Bextra，這兩種藥都已不再市場(chǎng)上銷(xiāo)售。如果新藥對(duì)于已有的藥物沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)含有未知的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA不傾向于批準(zhǔn)上市。FDA認(rèn)為他們遴選新藥物的標(biāo)準(zhǔn)并未改變，新藥的批準(zhǔn)率在19972005年期間穩(wěn)定地保持在80%左右。 新藥研究陷入困境的其他原因 與過(guò)去相比，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物愈發(fā)艱難，現(xiàn)在已經(jīng)逐漸成為所有跨國(guó)制藥企業(yè)的難題。全球性的新藥研發(fā)陷入困境的原因還有以下幾個(gè)方面。（1）基因組學(xué)研究陷入困境雖然20世界90年代基因組學(xué)的重點(diǎn)研究為新藥發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)提供了新穎的作用靶點(diǎn)，但缺乏對(duì)靶點(diǎn)有效的作用力使得生物學(xué)驗(yàn)證階段成為了新藥研究過(guò)程中得主要瓶頸。例如，雖然進(jìn)入II期臨床研究階段的新藥數(shù)量增加了，但大多數(shù)藥物無(wú)法進(jìn)入III期臨床研究的門(mén)檻，經(jīng)過(guò)十幾年的努力，基因相關(guān)藥物研究就像無(wú)底洞，投入的研發(fā)成本巨大，但沒(méi)有真正的幾個(gè)重磅炸彈級(jí)的新藥。（2）利用仿生學(xué)研究開(kāi)發(fā)新藥，前景并不樂(lè)觀(guān)原以為最有成功希望的研究領(lǐng)域遭受?chē)?yán)重打擊，最經(jīng)典的范例就是艾滋病疫苗，在幾十個(gè)臨床試驗(yàn)之后，人們對(duì)HIV病毒的了解越詳盡，研究出疫苗的希望越渺茫。（3）“靶點(diǎn)旁路”研究從癌癥發(fā)生的活性蛋白做出抗癌新藥曾經(jīng)是創(chuàng)制新藥的立題的出發(fā)點(diǎn)，但是，癌癥細(xì)胞的已知蛋白、生化信號(hào)、傳遞通路錯(cuò)綜復(fù)雜，特異性最強(qiáng)的單一靶點(diǎn)藥物其實(shí)療效并不理想。4. 全球新藥研發(fā)機(jī)遇盡管全球新藥研發(fā)面臨的困難重重，但是新藥研究工作者并沒(méi)有因此而放慢研究的步伐，種種失敗反而成為激勵(lì)他們不斷研制新藥的動(dòng)力。目前，研發(fā)也存在著良好的機(jī)遇。（1）新藥研究的新模式新藥的研究大致有兩種模式，一種是針對(duì)疾病作用機(jī)制和疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程進(jìn)行了解，從中找到疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的某個(gè)環(huán)節(jié)，用來(lái)作為藥物治療的靶點(diǎn)，研制臨床上有效地藥物；另一種是依靠計(jì)算機(jī)富足進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，利用分子生物系、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的成果，了解藥物作用的分子的三維結(jié)構(gòu)，用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)藥物。這兩種方法是相輔相成的，研究人員既要了解疾病的發(fā)生過(guò)程，又要了解這些靶分子的三維空間結(jié)構(gòu)。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，找到有功能的蛋白質(zhì)，把這些功能蛋白質(zhì)或晶體蛋白質(zhì)納入各種數(shù)據(jù)庫(kù)，比如三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、功能數(shù)據(jù)庫(kù)，采用分子生物學(xué)等方法對(duì)其進(jìn)行分析，得到很有有用的信息。這些信息為藥物研究提供了新的模式，即：用計(jì)算機(jī)模擬的方法進(jìn)行了大量的藥物篩選。在傳統(tǒng)模式中，一般采用動(dòng)物或者細(xì)胞做成模型，進(jìn)行藥物篩選，效率很低。如果利用計(jì)算機(jī)輔助，采用化學(xué)模式的方法，將幾十萬(wàn)個(gè)甚至幾百萬(wàn)個(gè)化學(xué)小分子設(shè)計(jì)成和生物大分子相互作用的模型，了解他們相互作用的各種參數(shù)，采用打分的方式對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，就可進(jìn)行初步的藥物篩選。而傳統(tǒng)的方法是逐個(gè)化合物進(jìn)行篩選，現(xiàn)在是采用高通量的篩選方法。這樣一種新的模式在藥物的合成方面改變了許多傳統(tǒng)的方法。過(guò)去是將化合物一個(gè)個(gè)的合成，現(xiàn)在采用組合化學(xué)的方法，利用現(xiàn)代化的儀器，一批可以合成幾百個(gè)甚至幾千個(gè)化合物。因此，模式的轉(zhuǎn)變使得藥物研制的效率大大提高，效率的提高給制藥的研發(fā)注入了新的活力。新的藥物研究模式改變了過(guò)去盲目的、命中率非常低的藥物研究方法，使我們能更有目的地去尋找新的藥物。（2）藥物生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，為研制新藥研發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)和新的技術(shù)支撐（3）新的靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)盡管基因組學(xué)研究困
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