【文章內(nèi)容簡介】 使用的文件應(yīng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時(shí)的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。第六十五條 制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求： 1. 文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)； 2. 各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期； 3. 文件使用的語言應(yīng)確切、易懂； 4. 填寫數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格； 5. 文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名。第九章 生產(chǎn)管理第六十六條 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。如需更改時(shí)，應(yīng)按制定時(shí)的程序辦理修訂、審批手續(xù)。第六十七條 每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平穩(wěn)進(jìn)行檢查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。第六十八條 批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時(shí)填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名。記錄應(yīng)保持整潔，不得撕毀和任意涂改；更改時(shí)，在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辯認(rèn)。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，批生產(chǎn)記錄應(yīng)保存五年。第六十九條 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號。第七十條 為防止藥品被污染和混淆，生產(chǎn)操作應(yīng)采取以下措施： 1. 生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物； 2. 應(yīng)防止塵埃的產(chǎn)生和擴(kuò)散；不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行；有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。 3. 生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污染； 4. 每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器應(yīng)有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志；第七十一條 根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，檢驗(yàn)有記錄。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期。第七十二條 產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄。批包裝記錄的內(nèi)容應(yīng)包括： 1. 待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格； 2. 印有批號的標(biāo)簽和使用說明書以及產(chǎn)品合格證； 3. 待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名； 4. 已包裝產(chǎn)品的數(shù)量； 5. 前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)； 6. 本次包裝操作完成后的檢驗(yàn)核對結(jié)果、核對人簽名； 7. 生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名。第七十三條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。第十章 質(zhì)量管理第七十四條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。質(zhì)量管理部門應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員，并有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備。第七十五條 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)： 1. 制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度； 2. 制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動物等管理辦法； 3. 決定物料和中間產(chǎn)品的使用； 4. 審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放； 5. 審核不合格品處理程序； 6. 對物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告； 7. 監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)各微生物數(shù)； 8. 評價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)； 9. 制定質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的職責(zé)。第七十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評估。第十一章 產(chǎn)品銷售與收回第七十七條 每批成品均應(yīng)有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄。根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時(shí)應(yīng)能及時(shí)全部追回。銷售記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期。第七十八條 銷售記錄應(yīng)保存至藥品有效期一年。未規(guī)定有效期的藥品，銷售記錄應(yīng)保存五年。第七十九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其它批號時(shí)，應(yīng)同時(shí)處理。第十二章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告第八十條 企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度，指定專門機(jī)構(gòu)或人員負(fù)責(zé)管理。第八十一條 對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào)查處理。對藥品不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。第八十二條 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時(shí)，應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。第十三章 自 檢第八十三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按預(yù)定的程序，對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查，以證實(shí)與本規(guī)范的一致性。第八十四條 自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)形成自檢報(bào)告，內(nèi)容包括自檢的結(jié)果、評價(jià)的結(jié)論以及改進(jìn)措施和建議。第十四章 附 則第八十五條 本規(guī)范下列用語的含義是：物料：原料、輔料、包裝材料等。批號：用于識別批的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。待驗(yàn)：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢驗(yàn)結(jié)果的狀態(tài)。批生產(chǎn)記錄：一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。潔凈室(區(qū))：需要對塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間(區(qū)域)。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能過到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。第八十六條 不同類別藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求列入本規(guī)范附錄。第八十七條 本規(guī)范由國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)解釋。第八十八條 本規(guī)范自一九九九年八月一日起施行。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附 錄 一、總 則 1. 本附錄為國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補(bǔ)充規(guī)定。 2. 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表_____________________________________________________________________________ 塵粒最大允許數(shù)/立方米 微生物最大允許數(shù) 潔凈度級別 ≥ ≥5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100級 3,500 0 5 110,000級 350,000 2,000 100 3100,000級 3,500,000 20,000 500 10300,000級 10,500,000 60,000 1,000 15______________________________________________________________________________ 3. 潔凈室(區(qū))的管理需符合下列要求: （1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核；對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的臨時(shí)外來人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。 （2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。 （3）100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手部應(yīng)及時(shí)消毒。 （4）10,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域。 （5）100,000級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。 （6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。 （7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 （8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。 （9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 4. 藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括： （1）空氣凈化系統(tǒng) （2）工藝用水系統(tǒng) （3）生產(chǎn)工藝及其變更 （4）設(shè)備清洗 （5）主要原輔材料變更 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： （1）滅菌設(shè)備 （2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng) 5. 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 6. 印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。 7. 藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號，并建立合箱記錄。8. 藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。二、無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑。 1. 無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）最終滅菌藥品： 100級或10,000級監(jiān)督下的局部100級：大容量注射劑（≥50毫升)的灌封。 10,000級:注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 （2）非最終滅菌藥品： 100級或10,000級背景下局部100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 （3）其它無菌藥品： 10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 2. 滅菌柜應(yīng)具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。 3. 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石棉的過濾器材。 4. 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 5. 批的劃分原則： （1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 （2）粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 （3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 6. 直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 7. 應(yīng)采取措施以避免物料、容量和設(shè)備最終清洗后的二次污染。 8. 直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。 9. 藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。 10. 物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。 11. 成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。 12. 原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號分別存放，并按批取樣檢驗(yàn)。三、非無菌藥品 1. 非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項(xiàng)目的制劑。 (1)100,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 (2)300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品暴露工序； 直腸用藥的暴露工序。 (3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。 2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不