【文章內容簡介】 %。在死于心血管病的患者中, 760 萬人死于心臟病, 570 萬人死于中風,80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控制,到 2022 年將有 2 000 萬人死于心血管病(主要是心臟病和中風)。因此，世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機理以至臨床防治的研究。近年來，抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是 β 受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴重合并癥，目前各類降壓藥均有不同程度的不良反應，因此，如果能找到一種選擇性比較強，不良反應較少的降壓藥物，應用前景會更好。黃酮類化合物具有防止心腦血管疾病的作用。國內外先后研制開發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總有效率為90％。本項目合成的黃酮類化合物 wx02 對離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。目前進度 已完成離體平滑肌藥效學研究及初步機制探索 wx03（化學藥品注冊分類 ）適應癥 . . . . .學習參考高血壓、心絞痛、缺血類疾病項目簡介 黃酮類化合物 wx03 由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合成。 WX03本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。為了研究化合物 WX03 對離體兔血管平滑肌的作用及其機制，以離體兔主動脈為標本，采用離體實驗的方法研究 WX03 的舒張作用， WX03 對致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒張作用；同時分別應用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來初步探討 WX03 的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關系。結果表明，wx03 具有較強的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機制可能與鈣通道有關。初步的急毒實驗表明 wx03 的 LD50 大于 500mg/kg。wx03 的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。項目知識產權狀況 專利申請準備中生產使用條件 普通片劑市場及經濟效益預測心血管病在全球導致死亡的疾病中居第 1 位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年不會有變化。據(jù)統(tǒng)計, 2022 年全球有 1 750 萬人死于心血管病,約占所有死亡人數(shù)的 30%。在死于心血管病的患者中, 760 萬人死于心臟病, 570 萬人死于中風。80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控制,到 2022 年將有 2 000 萬人死于心血管病(主要是心臟病和中風)。因此，世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機理以至臨床防治的研究。近年來，抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是 β 受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴重合并癥，目前各類降壓藥均有不同程度的不良反應，因此，如果能找到一種選擇性比較強，不良反應較少的降壓藥物，應用前景會更好。黃酮類化合物具有防止心腦血管疾病的作用。國內外先后研制開發(fā)了以銀杏. . . . .學習參考葉提取物制成的各種制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總有效率為90％。本項目合成的黃酮類化合物 wx03 對離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。目前進度 已完成離體平滑肌藥效學研究及初步機制探索 ZH250（化學藥品注冊分類 ）適應癥 高血壓、心絞痛、腦缺血類疾病。項目簡介 ZH250 是從一系列目標化合物中篩選出來的具有較強活性的化合物，ZH250本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好，該化合物由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合成成功后，并對其活性進行考察，發(fā)現(xiàn) ZH250 具有較強的舒張血管平滑肌的作用。為了研究化合物 ZH250 對離體兔血管平滑肌的作用及其機制，以離體兔主動脈環(huán)為標本，采用離體實驗的方法研究 ZH250 的舒張作用，主要考察 ZH250 對致痙劑（去甲腎上腺素，氯化鉀和腎上腺素）收縮的兔主動脈環(huán)張力的影響；并觀察比較其對內皮完整組及去內皮組的作用的不同；同時分別應用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來初步探討 ZH250 的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關系。研究結果表明，ZH250 可以劑量依賴性舒張去甲腎上腺素、氯化鉀、腎上腺素三種致痙劑收縮的家兔離體血管平滑肌，其機制主要作用在鈣離子通道，選擇性較強。項目知識產權狀況 專利申請準備中生產使用條件 . . . . .學習參考 普通片劑市場及經濟效益預測 ZH250 具有較強的舒張血管平滑肌的作用，血管舒張藥可用于治療高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病。高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病在世界范圍內都是臨床上的常見病、多發(fā)病。因此，若將 ZH250 開發(fā)成治療此類疾病的一類新藥，將具有非常廣泛的應用前景。目前進度 已完成了 ZH250 作用效果及機制的研究，目前正在準備專利申請的相應工作 CEH（化學藥品注冊分類 ）適應癥流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒引起的疾病。項目簡介YE 為藥典收載的抗病毒中藥主要藥效部位，臨床上主要應用于各種病毒引起呼吸道感染，具有確切的療效。CE 為 YE 的主要藥效成分，我們采用生物轉化途徑得到CE 的衍生物 CEH，該衍生物具有比 CE 更強的抗病毒作用，且毒性降低，藥效與臨床抗病毒藥物利巴韋林相當。目前轉化工藝成熟，收率可達 90%以上，且前體藥物CE 的提取工藝成熟，在植物中可大量獲得。項目知識產權狀況已申報專利。生產使用條件微生物發(fā)酵設備。市場及經濟效益預測全國抗病毒類藥品市場規(guī)模約為 20 億元左右。臨床上抗病毒藥物種類較多，但對呼吸道病毒性疾病有效的藥物不多，若開發(fā)該產品可獲得可觀的經濟效益和社會效益。目前進度前體藥物的提取工藝，生物轉化工藝，原料藥的主要藥效學和毒性試驗. . . . .學習參考 QC1（化學藥品注冊分類 ）適應癥流感病毒。項目簡介QC1 是一抗病毒中藥成分的結構衍生物，抗病毒試驗表明該衍生物對 H1N1 的抑制作用與臨床用藥達菲的藥效相當，且治療選擇指數(shù)比達菲大，前體藥物在植物中可大量獲得。項目知識產權狀況已申報專利。生產使用條件簡單合成設備。市場及經濟效益預測流感是一種發(fā)病率很高的疾病， 特 別 是 針 對 頻 發(fā) 的 H1N1 病 毒 目 前 除 了 達 菲無 有 效 治 療 藥 物 ， 而 達 菲 毒 副 作 用 較 大 。 QC1 是一種相對比較安全的抗 H1N1 病毒藥物，若開發(fā)該產品可獲得可觀的經濟效益和社會效益。目前進度前體藥物的提取工藝、合成工藝、原料藥的主要藥效學和極性毒性試驗。 LT（化學藥品注冊分類 ）適應癥由腸道病毒引起的手足口病。項目簡介LT 是某抗病毒天然化合物經結構修飾后的衍生物，該衍生物對 EV71 具有較強的抑制作用，與臨床藥物利巴韋林相比具有更強的效果，且毒副作用較小，合成該化合物的原料藥物容易獲得，且制備工藝成熟。項目知識產權狀況已申報專利。. . . . .學習參考生產使用條件一般合成設備。市場及經濟效益預測腸道病毒 EV71 感染多發(fā)生于學齡前兒童,尤以 3 歲以下年齡組發(fā)病率最高. 可引起手,足,口腔等部位的斑丘疹, 皰疹,個別患者可引起腦炎,腦脊髓炎,腦膜炎, 肺水腫,循環(huán), 主要通過人群消化道, 呼吸道和分泌物等。臨床上對腸道病毒比較有效的藥物尚無，LT 對 EV71 藥效明確，且毒副作用較弱，可望開發(fā)成抗腸道病毒藥物，并可獲得可觀的經濟效益和社會效益。目前進度實驗室合成工藝、主要藥效學和毒性試驗。 （化學藥品注冊分類 ）適應癥老年癡呆癥。項目簡介藥材具有清熱瀉火、生津潤燥之功效，臨床用于外感熱病、高熱煩渴、肺熱燥咳、骨蒸潮熱、內熱消渴、腸燥便秘等癥狀。總皂苷提取物及衍生物具有顯著提高多種癡呆動物的學習記憶、增強膽堿乙酰轉移酶活性、改善癡呆小鼠腦內自由基代謝、升高膽堿能 M 受體，并能有效地減少腦內注射 Aβ2535 模型大鼠腦組織 A 沉積斑塊等藥理作用，顯示有較好的抗癡呆效果。此外還能夠改善自由基代謝，使 SOD 的活力提高，脂質過氧化物和脂褐素的濃度降低，這一結果有利于抗衰老、提高記憶力 。課題組研究概況：從藥材中提取的總皂苷（純度 80%以上）專利已獲授權。衍生物制備及活性單體化合物的專利也已經申報并公開。生產使用條件不需要特殊設備。目前進度目前，該項目完成了臨床前藥學部分的研究, 從藥材中分離并鑒定了 40 余種成分其中新化合物 10 余個，累積了用于含量測定及鑒別用對照品 4 種，各 1000mg 以. . . . .學習參考上，并申請了工藝方面的專利（已獲得專利證書） ，從有效部位中已完成了中間體純化工藝研究，可達 Kg 級，單體純度在 98%以上，可以工業(yè)化生產并出口美國wilshire 公司。已合成出 40 多種衍生化合物，經活性測試已找到 8 種先導化合物，衍生物制備及活性單體化合物的專利也已經申報并公開（申請?zhí)枺?公開號：CN 101768202 A） 。體外抗衰老活性實驗結果顯示大部分化合物具有較強的抗衰老作用；在體動物實驗證實 8 種化合物對東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得障礙均有顯著改善作用,未見毒副作用。本項目目前基本完成了提取工藝、制備工藝、質量標準和制劑工藝研究和活性測試。此外，本項目也已獲得了國家十一五重大科技專項候選化合物項目的資助。以化合物 D 為例,部分活性測試結果如下:定位航行試驗結果顯示, 與陰性對照組相比，D 化合物中劑量組小鼠第 4 天潛伏期有顯著或極顯著差異（ P， P） ； D 化合物高劑量組小鼠第 4 天潛伏期有顯著或極顯著差異（ P， P） ；D 化合物中劑量組小鼠第 4 天潛伏期與陽性對照組相比有顯著性差異（ P） 。結果見表 1?？臻g搜索試驗顯示, 與陰性對照組相比，正常對照組、陽性對照組、D 化合物中劑量組小鼠在第 4 象限停留時間占總時間的百分比有顯著或極顯著差異（ P,P） ；并且 D 化合物高劑量組小鼠在第 4 象限停留時間占總時間的百分比與陽性對照組相比有顯著性差異（ P） 。 D 化合物中、高劑量組小鼠跨越原平臺所在區(qū)域次數(shù)與陰性對照組相比無顯著差異。結果見表 2。表 1 D化合物對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（ 177。s，n=10）x組 別 劑量(mg/kg) 潛伏期（秒）第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天正常對照組 — 177。 177。 177。* 177。**陰性對照組 — 177。 177。 177。 177。石杉堿甲 177。 177。** 177。* 177。*DⅠ組 50 177。* 177。** 177。** 177。**DⅡ組 100 177。* 177。 177。** 177。*** P， P**， 與陰性對照組相比較 ， P,與陽性藥組相比較表 2 D化合物對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（ 177。s，n=910）x組 別 劑量 (mg/kg)n 第 4 象限停留時間占總時間的百分比(%)跨越原平臺所在區(qū)域次數(shù)正常對照組 — 10 177。* 177。陰性對照組 — 10 177。 177。石杉堿甲 10 177。** 177。*DⅠ組 50 10 177。* 177。. . . . .學習參考DⅡ組 100 9 177。 177。* P, ** P， 與陰性對照組相比較， P,與陽性藥組相比較結論: D 化合物 50mg/kg 對東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得障礙有顯著改善作用。下