第八章抗生素antibiotics基本要求1．熟悉(編輯修改稿)
2025-07-26 16:50 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 從中發(fā)現(xiàn)活性較好的氨芐西林和阿莫西林。它們對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素相同或稍低，對革蘭氏陰性菌的作用較強，但是使用后容易產(chǎn)生耐藥性。 側(cè)鏈含有氨基的半合成β內(nèi)酰胺類抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性可以直接進攻β內(nèi)酰胺環(huán)的羰基引起聚合反應(yīng)，見課本pagr 298。 用羧基或磺酸基代替氨基引入側(cè)鏈得到羧芐或磺芐西林，對綠膿桿菌和變形桿菌有較強的抗菌作用；將氨芐西林和阿莫西林的側(cè)鏈用脂肪酸、芳雜環(huán)酸?；罂娠@著擴大抗菌譜，尤其對綠膿桿菌有效。常用的廣譜青霉素見課本表83。二．頭孢菌素及半合成頭孢菌素頭孢菌素C Cephalosporin C 頭孢菌素的母核是四元的β內(nèi)酰胺環(huán)和六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。由于頭孢菌素母核中的“四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系的張力比青霉素母核的環(huán)張力小，另外，頭孢菌素分子結(jié)構(gòu)中C2C3的雙鍵可與N1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定。但是由于C3位乙酰氧基和C2 與C3間雙鍵以及β內(nèi)酰胺環(huán)形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對β內(nèi)酰胺環(huán)羰基的進攻，導(dǎo)致β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)失活，這是引起頭孢菌素藥物活性降低的主要原因。 頭孢菌素C3位的乙酰氧基金流入體內(nèi)易被體內(nèi)的酶水解而代謝失活。C3的乙酰氧基水解生成活性較小的C3羥基化合物，C3的羥基與C2位的羧基處于C2和C3雙鍵的同一側(cè)，這一特定的空間位置使C3羥基和C2羧基形成較穩(wěn)定的內(nèi)酯環(huán)。內(nèi)酯結(jié)構(gòu)沒有了羧基，因此沒有活性。 頭孢菌素C抗菌效力低，可能是由于親水性的α氨基己二酰胺側(cè)鏈所致。因此對頭孢菌素C進行結(jié)構(gòu)改造主要是改造側(cè)鏈。 頭孢菌素可以進行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處①7酰胺基部分，是抗菌譜的決定性基團；②7α氫原子，能影響對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；③環(huán)中的硫原子，對抗菌效力有影響；④3位取代基，能影響抗菌效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)。頭孢氨芐 Cefalexin 從青霉素的結(jié)構(gòu)改造得到許多非常有益的經(jīng)驗，將中心成功的經(jīng)驗用于頭孢菌素的研究，從而得到了許多新的半合成頭孢菌素類化合物。氨芐西林和阿莫西林的側(cè)鏈——苯甘氨酸是一個很好的半合成β內(nèi)酰胺化合物側(cè)鏈。將苯甘氨酸和7ACA相接后，得到第一個用于口服的半合成頭孢菌素——頭孢甘氨。但頭孢甘氨在體內(nèi)易迅速毒性轉(zhuǎn)化為活性很差的去乙酰氧基代謝物，因此在臨床上已不再使用。 根據(jù)頭孢甘氨易代謝失活的特點，將C3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而達到頭孢氨芐。由于頭孢氨芐無C3的乙酰氧基，比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收好。由于頭孢氨芐的成功，認識到C3位取代基的重要性。 頭孢氨芐的母核位去乙酰氧基頭孢烷酸（7ADCA），由頭孢菌素C或7ACA來制備比較困難，工業(yè)生產(chǎn)上利用來源
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