【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 為盛放藥液用品的容器，在其制造及運(yùn)輸過(guò)程中難免會(huì)被微生物及塵埃粒子所污染，西林瓶在外脫包裝室脫為外包裝并對(duì)內(nèi)包裝進(jìn)行清洗，傳送至理瓶機(jī)（107）理瓶后，送至洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)（108）用注射用水、將西林瓶進(jìn)行洗滌。清潔完成檢查澄明度合格后，輸入A級(jí)層流保護(hù)下的隧道滅菌干燥箱內(nèi)進(jìn)行干燥滅菌。 烘干滅菌以及藥液灌封三個(gè)步驟聯(lián)合起來(lái)的生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)了凍干制劑生產(chǎn)承前聯(lián)后同步協(xié)調(diào)操作。 凍干工序經(jīng)灌裝后西林瓶聚集在近灌裝機(jī)的裝載臺(tái)上，AVG小車?？吭谠谘b載臺(tái)，然后通過(guò)一塊平板把一定量的西林瓶裝上小車，并將對(duì)小車裝料的門關(guān)閉，小車運(yùn)行至凍干機(jī)（110）的前面。當(dāng)某一塊板層運(yùn)行到上料小門的位置時(shí)，上料小門打開，西林瓶通過(guò)小門裝到板層上。但此系統(tǒng)每次只能對(duì)一塊板層進(jìn)行加料，加料完后小車再次回到西林瓶裝料處反復(fù)進(jìn)行以上過(guò)程，直至整個(gè)凍干機(jī)裝滿。凍干過(guò)程結(jié)束后，西林瓶在輕微的加壓下自動(dòng)壓塞，小車回到裝料小門處，小門打開，小車和第一塊板層對(duì)接，然后有一套機(jī)械的回收裝置進(jìn)入凍干機(jī)把西林瓶再回收到小車上，凍干機(jī)小門關(guān)閉，小車移動(dòng)至卸料區(qū)進(jìn)行卸料，此過(guò)程反復(fù)循環(huán)直至卸空整臺(tái)凍干機(jī)。凍干具體流程：首先將制品冷凍至40℃，保溫2h；再將冷凝器溫度降至55℃以下，開啟真空泵將真空度降至10Pa以下對(duì)制品進(jìn)行升華干燥，此過(guò)程，制品溫度從40℃慢慢升至5℃，干燥箱真空度維持在10Pa以下，需時(shí)約15小時(shí)，當(dāng)制品溫度升至5℃，制品冰層全部消失后進(jìn)入制品升溫干燥過(guò)程，此時(shí)將擱板溫度逐漸升至35℃，冷凝器溫度仍保持55℃，干燥箱真空度在10Pa以下，制品在此條件下溫度逐漸升高至25℃并保持恒定。約8小時(shí)左右，當(dāng)關(guān)閉大蝶閥干燥箱真空度3min內(nèi)變化不超過(guò)3Pa時(shí)，可判定冷凍干燥全過(guò)程結(jié)束，總需時(shí)約25小時(shí)左右。 扎蓋、噴碼、燈檢從凍干機(jī)出來(lái)的西林瓶送至軋蓋機(jī)（111）在A級(jí)送風(fēng)的保護(hù)下進(jìn)行扎蓋。扎蓋后送至帖簽機(jī)（114）進(jìn)行帖簽，最后送至包裝工作臺(tái)(115)進(jìn)行包裝。圖22 工藝管道流程圖 工藝過(guò)程主要危險(xiǎn)及污染防治(1) 氣體及液體輸送過(guò)程在化工生產(chǎn)中，經(jīng)常要將各種原料、產(chǎn)品、副產(chǎn)品輸送到相關(guān)工序。在輸送過(guò)程中，要注意危險(xiǎn)品的輸送安全。液態(tài)物料盡量借助位能沿管道向低處輸送，不可采用壓縮空氣壓送，全程連接要緊密、牢固。氣體物料的輸送要采用壓縮機(jī)，避免吸入空氣，要配備回閥、水封、阻火器等安全裝置。(2) 加熱及干燥過(guò)程化工生產(chǎn)中，加熱和干燥是經(jīng)常采用的工序。加熱過(guò)程中要嚴(yán)格按照規(guī)定控制溫度的范圍和升溫速度，盡量避免直接加熱，必要時(shí)采用像惰性氣體保護(hù)一類的措施。干燥過(guò)程中要嚴(yán)格控制干燥溫度，保證物料受熱的均勻性，防止局部過(guò)熱造成物料分解爆炸控制并處理好因干燥散發(fā)出來(lái)的有害氣體。為了保證凍干針劑的生產(chǎn)質(zhì)量，對(duì)凍干設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、操作等必須保證無(wú)菌和防止污染，并定期對(duì)凍干針劑進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝無(wú)菌驗(yàn)證。(1) 西林瓶壓塞機(jī)構(gòu) 采用壓塞，防止干燥后藥品的污染并且方便裝卸產(chǎn)品。(2) 設(shè)備滅菌 凍干機(jī)、管線、冷凝器、液壓活塞桿等均需滅菌，應(yīng)該采用蒸汽滅菌法此時(shí)設(shè)備內(nèi)不能積存冷凝水。(3) 凍干箱和冷凝器的連接 凍干箱與冷凝器應(yīng)加閥門，用以保持兩設(shè)備不同的潔凈度。采用液壓或啟動(dòng)閥門。閥門在操作的時(shí)候應(yīng)該緩開以防藥品在容器內(nèi)噴粉；關(guān)閉時(shí)應(yīng)該盡量快，以防停真空泵后外界空氣滲入干燥器。(4) 就地清洗 在凍干箱密閉的條件下進(jìn)行不需拆卸的就地清洗（CIP），同時(shí)不妨礙其它崗位的操作。采用CIP沖洗凍干系統(tǒng)，噴射桿和噴嘴安裝在凍干箱及冷凝器內(nèi)，將器壁、擱板、冷凝管等進(jìn)行均勻的表面清洗，并能用蒸汽進(jìn)行就地滅菌，間斷的進(jìn)行水噴射可達(dá)到最佳的清洗效果并減少水的消耗量。(5) 真空卸壓 真空卸壓時(shí)，排氣管需加過(guò)濾器，防止外界污染物質(zhì)進(jìn)入凍干系統(tǒng)，過(guò)濾介質(zhì)的過(guò)濾效果需能濾過(guò)細(xì)菌和微粒。(6) 管道和出入口 清洗水和蒸汽入口管道必須有坡度，防止積存在管道中。(7) 凍干機(jī)的裝卸系統(tǒng) 盡量采用自動(dòng)化的裝卸方式，以防止人工裝卸污染產(chǎn)品。第三章 物料衡算 處方選擇 按照競(jìng)賽組的要求，本設(shè)計(jì)是制取奧美拉唑鈉凍干劑，由于注射劑中的凍干粉針劑比較易于貯藏、方便運(yùn)輸，且更能保證無(wú)菌無(wú)熱原。根據(jù)其上市規(guī)格，參考其用法用量，并考慮到臨床用藥方便，所研制的注射用奧美拉唑鈉的規(guī)格定為40mg(以?shī)W美拉唑C17H19N303S計(jì))?，F(xiàn)將該凍干劑幾種處方進(jìn)行比較及選擇。表31 產(chǎn)品處方一(生產(chǎn)1瓶)名稱用量奧美拉唑鈉（以?shī)W美拉唑計(jì)）40mg甘露醇150mg乙二胺四乙酸二鈉NaOH適量無(wú)菌注射用水加至2ml 其中甘露醇是作填充劑，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)是為了防止金屬離子對(duì)藥物自身氧化的催化作用。經(jīng)中試生產(chǎn)及正式批量生產(chǎn)的實(shí)踐驗(yàn)證。該處方設(shè)計(jì)合理，篩選及實(shí)驗(yàn)方法科學(xué)，因此該品種的審批及上市工作得以順利進(jìn)行，取得了較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。表32 產(chǎn)品處方二（生產(chǎn)1000瓶）名稱用量奧美拉唑鈉（以?shī)W美拉唑計(jì)）20g甘露醇100mg依地蓋酸鈉羥丙基β環(huán)糊精100g亞硫酸鈉4g硼砂碳酸鈉緩沖劑適量無(wú)菌注射用水加至2000L 其中甘露醇做填充劑，依地蓋酸鈉做金屬離子螯合劑，羥丙基β環(huán)糊精做穩(wěn)定劑，亞硫酸鈉做抗氧化劑，硼砂碳酸鈉緩沖劑做pH調(diào)節(jié)劑。采用該處方制得的產(chǎn)品，形狀色澤穩(wěn)定，其具有副作用小，穩(wěn)定性好，復(fù)容性好的優(yōu)點(diǎn)。表33 產(chǎn)品處方三（生產(chǎn)1000瓶）名稱用量奧美拉唑鈉（以?shī)W美拉唑計(jì)）40g依地蓋酸鈉NaOH適量無(wú)菌注射用水加至1000L 其中依地蓋酸鈉做金屬離子耦合劑，NaOH起調(diào)節(jié)pH的作用。本處方制得的產(chǎn)品堿性較強(qiáng)，產(chǎn)品性狀白色疏松狀塊狀，不可見異物等均符合要求。 三種配方從形狀、堿度、可見異度、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)含量進(jìn)行比較，表34 處方一、二、三比較處方形狀堿度可見異物不溶性微粒主要含量%雜質(zhì)含量%處方一白色疏松塊狀符合規(guī)定符合規(guī)定處方二白色疏松塊狀符合規(guī)定符合規(guī)定處方三白色疏松塊狀符合規(guī)定符合規(guī)定 經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)三個(gè)處方中處方二的綜合效果最好，但是考慮到處方二添加的配料比較多，而且處方一，處方三在各方面的要求均已待到要求，另外配方一是已經(jīng)有比較長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)實(shí)際，在各方面表現(xiàn)均較優(yōu)秀，選擇處方一作為本設(shè)計(jì)凍干制劑的處方。即：表35 產(chǎn)品最終處方(生產(chǎn)1瓶)名稱用量奧美拉唑鈉（以?shī)W美拉唑計(jì)）40mg甘露醇150mg乙二胺四乙酸二鈉NaOH適量無(wú)菌注射用水加至2ml 物料衡算基礎(chǔ) 根據(jù)質(zhì)量守恒定律，以生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)單元設(shè)備為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)出口處進(jìn)行定量計(jì)算，稱為物料衡算。通過(guò)物料衡算可以計(jì)算原料與產(chǎn)品間的定量轉(zhuǎn)變關(guān)系，以及計(jì)算各種原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品的產(chǎn)量、損耗量及組成等。 物料衡算的基礎(chǔ)是物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律，即進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過(guò)程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。∑G1=∑G2+∑G3+∑G4式中：∑G1——輸人物料量總和；∑G2——輸出物料量總和；∑G3——物料損失量總和；∑G4——物料積累量總和。當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)物料積累量為零時(shí)，上式可以寫成：∑G1=∑G2+∑G3 物料衡算是所有工藝計(jì)算的基礎(chǔ)，通過(guò)物料衡算可確定設(shè)備容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等。 物料衡算的基準(zhǔn) (1) 對(duì)于間歇式操作的過(guò)程，常采用一批原料為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。 (2) 對(duì)于連續(xù)式操作的過(guò)程，可以采用單位時(shí)間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。物料計(jì)算的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額及消耗量表。 消耗定額是指每噸產(chǎn)品或以一定量的產(chǎn)品(如每千克針劑、每萬(wàn)片藥片等)所消耗的原材料量；而消耗量是指以每年或每日等時(shí)間所消耗的原材料量。 制劑車間的消耗定額及消耗量計(jì)算時(shí)應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。 (1) 明確衡算目的。 (2) 確衡算對(duì)象，劃定衡算范圍，繪出物料衡算示意圖，并在圖上標(biāo)注與物料衡算有關(guān)的已知和未知的數(shù)據(jù)。 (3) 收集與物料衡算有關(guān)的計(jì)算數(shù)據(jù)，包括生產(chǎn)規(guī)模和年生產(chǎn)日；原輔料、中間體及產(chǎn)品的規(guī)格；有關(guān)的定額和消耗指標(biāo)；有關(guān)的物理化學(xué)常數(shù)。 (4) 選定衡算基準(zhǔn)。 (5) 列出物料平衡方程式，進(jìn)行物料衡算。 (6) 編制物料平衡表。 本設(shè)計(jì)項(xiàng)目中配料的物料衡算 設(shè)計(jì)規(guī)模 (1) 年生產(chǎn)能力：2000萬(wàn)支/年 (2) 包裝規(guī)格：(3) 外包形式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱 (4) 年工作日：250天 (5) 生產(chǎn)班別：其中凍干工序3班/天、其它崗位1班/天； (6) 凍干時(shí)間： 以生產(chǎn)一批次（一臺(tái)凍干箱）8萬(wàn)支計(jì)算：菌檢需要7天，產(chǎn)品生產(chǎn)周期10天，其中：洗瓶洗塞第1天，配制第1天，灌裝第1天，冷凍干燥第12天，軋蓋第2天，燈檢第3天，包裝第4天，成品檢驗(yàn)第210批/天。 按照設(shè)計(jì)要求的規(guī)定一年有250是個(gè)工作日，每個(gè)工作日生產(chǎn)8萬(wàn)支。則生產(chǎn)八萬(wàn)支的物料如表37所示。表36基本處方奧美拉唑鈉EDTA—2NaNaOH適量注射用水加至2000ml表37 生產(chǎn)八萬(wàn)支奧美拉唑鈉注射液總需物料如下表名稱最終物料（g） 奧美拉唑鈉 3408EDTA2Na120NaOH適量注射用水160 (1) 根據(jù)任務(wù)書規(guī)定的規(guī)格的處方進(jìn)行物料衡算。