【文章內(nèi)容簡介】 A C h 插 烯 物? 利用環(huán)丙基代替乙烯基，除了可以避免乙烯基的不穩(wěn)定性，還可以固定立體構象，因此也經(jīng)常被使用。 ? 不飽和基團的插入雖然對電荷分布影響較小，但分子長度和立體性質發(fā)生改變，易發(fā)生代謝降解，有可能增加毒副作用，因此在引用時應該特別注意。 四、具有空阻效應基團的引入 ?體積較大的基團的引入會導致分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。如青霉素，頭孢類分子中引人大體積基團，阻斷 β內(nèi)酰胺酶對 β內(nèi)酰胺環(huán)的進攻而得到耐 β內(nèi)酰胺酶、抗菌作用強的新抗生素。 ? 向內(nèi)源性活性物質分子中引人大體積基團，使分子和受體作用變化，甚至由激動劑變?yōu)檗卓箘?。如用異丙基取?α腎上腺素受體激動劑去甲腎上腺素 (Noradrenalin)的 N上的氫原子，得到的異丙腎上腺素為 β腎上腺素受體激動劑，再將其 3,4二羥基苯基團用萘環(huán)取代并稍加修改后得到的普萘洛爾為 β腎上腺拮抗劑 。 H OH ON H2O HH OH OHNO HC H3C H3O NHC H3C H3O H去 甲 腎 上 腺 素 ( N o r a d r e n a l i n ) α 受 體 激 動 劑異 丙 腎 上 腺 素β 受 體 激 動 劑 普 萘 洛 爾β 受 體 拮 抗 劑H3C ONC H3C H3C H3OOON C H3C H3C H3H3CH3COB r乙 酰 膽 堿 抗 膽 堿 藥 普 魯 本 辛大基團引入到內(nèi)源性活性物質，是激動劑變?yōu)檗卓箘? 五、基團電性的改變 ?當分子上的取代基發(fā)生改變時，常常伴隨著電荷在分子內(nèi)的再分配，基團產(chǎn)生的作用主要是 誘導效應 (Inductive Effect)和 共軛效應 (Conjugative Effect)，無論哪種情況，都將引起分子整體電性的改變，并導致分子物理化學性質的變化，從而影響化合物的生物活性。 表 42 可作為電子接受體和電子供體的取代基團 電子接受體 電子供體 NH NR NO –CN、 –COOH、 –COOR、 –CHO、 –COR、 –F、 –Cl、 –Br、 –OH、–OR、 –SH、 –SR、 –CH=CH–CR=CR炔基 CH –CH2R、 –CHR –CR –COO ?將可產(chǎn)生共軛效應的基團 (表 43)引入到分子中也能夠引起電子云密度的再分配，從而影響化合物的生物活性。值得注意的是有時同一基團既具有誘導效應，也存在共軛效應，二者的作用可能是協(xié)同作用，也可能正好相反。 表 43 具有共軛效應的取代基團 增加共軛體系電子云密度的基團 降低共軛體系電子云密度的基團 同時具有正誘導效應的包括：O、 S、 CH CR3 同時具有負誘導效應的包括： F、 –Cl、 –Br、 –I、 OH、 OR、 OCOR、 SH、 SR、 NH NR NHCOR 同時具有負誘導效應的包括：NO –CN、 –CHO、 –COR、 –COOH、 –COOR、CONH –SO2R、 –CF3 第四節(jié)生物電子等排原理 ?電子等排體的基本概念 凡是具有相似的物理和化學特征，并能產(chǎn)生廣泛相似生物活性的基團或分子均可稱為“ 生物等電子體 ” (Thorber定義 )。生物電子等排不單單是具有相同總數(shù)的外層電子，還在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構象、電子分布（極化度，誘導效應、共軛效應、電荷、偶極矩等）、脂水分配系數(shù)、 pK、化學反應性（代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性。生物電子等排不要求全部參數(shù)都相似，僅要求某些重要參數(shù)相近，并與生物活性存在相關性即可。 一、生物電子等排的基礎 ?(1)結構參數(shù) 如果只對母體藥物分子的一部分進行生物等排性變換，而其他官能團仍保持特定的幾何構型時，結構參數(shù)所起的作用將是最重要的。 生物電子等排性修飾結果的分析 ?如三環(huán)系精神病藥物中抗抑郁藥 (Antidepressant)如丙米嗪 (Imipramine)和馬普替林 (Maprotiline)的兩個苯環(huán)形成的二面角在 55176。 ~65176。 之間，如其中二苯并氮雜卓類 (Dibenzazepine)為 65176。 ，而二苯并環(huán)庚二烯類 (Dibenzocycloheptadiene)為 55176。 ；精神抑制劑 (Neuroieptics)的二面角為 25176。 左右，包括酚噻嗪類（ Phenothiazines，如氯丙嗪，Chlorpromazine）和噻噸類 (Thioxanthenes，如氯普噻噸， Chlorprothixene) NNC H3C H3NC H3C H3NSNC H3C H3C lSNC H3C H3C l丙 米 嗪 ( I m i p r a m i n e ) 馬 普 替 林 ( M a p r o t i l i n e )氯 丙 嗪 ( C h l o r p r o m a z i n e ） 氯 普 噻 噸 ( C h l o r p r o t h i x e n e )抗抑郁劑兩個苯環(huán)的二面角在 55176。 ~65176。 （前兩個化合物）， 而精神抑制劑的二面角為 25176。 （后兩個） ?（ 2）電子參數(shù) 電子參數(shù)決定配體受體或者配體與酶之間相互作用的性質與質量相關的參數(shù)包括誘導效應或中介效應、共軛效應、極化度、 pKa、氫鍵的形成能力等。 ?（ 3）溶解性參數(shù) 當參與生物等排性變換的基團對于活性分子的吸收、分布或排泄等發(fā)揮作用時，親水性 親脂性參數(shù)就變得非常重要，如活性分子中的 CF3被 CN取代，雖然二者的電性相同，但是含 CN的分子具有明顯的親水性。 生物電子等排的類型 ?(1)按生物電子等排定義分類 ?①經(jīng)典生物電子等排體?；鶊F的形狀、大小、外層電子構型大致相同，組成基團的原子數(shù)、價鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。 ?②非經(jīng)典生物電子等排體?；鶊F的原子數(shù)可以不同，也不一定遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和典型的規(guī)則，形狀和大小變化亦較大，但是保留了原基團 pKa、值靜電勢能、最高占據(jù)分子軌道 (HOMO)和最低空軌道 (LUMO)等性能，因而仍顯示相應的生物活性。 ?(2)按電性和立體結構分類 按照分子的電性和立體結構的相似性，可將生物電子等排體分為等疏水性等排體、等電性等排體、等立體性等排體、等構象性電子等排體等。 生物電子等排體的分類 類型 性質 等疏水性等排體 等電性等排體 等立體性等排體 等電性 疏水性 等立體性 等構象性電子等排體 具有相近脂水分配系數(shù)（ p的生物電子等排悻 具有相近電性效應參數(shù)者 具有相近立體效應參數(shù)者 具有諸種性質相似者 構象與生物活性之間存在重要相關關系，具有相近構象的電于等排體或基本結構 (3)按照化學基團分類 二、“ MeToo”藥物 ?藥物既然作用于酶或受體，則結構類似的藥物尤其帶有相仿藥效構象的化合物，理論上可與同一酶或受體作用，而產(chǎn)生類似的藥效?；谶@一點，每一個新穎結構藥物問世以后，其他人便將其結構作局部改變，探索類似作用藥物，這是一種既省錢省時，又不受專利權限制的快速跟進 ( FastFollower)策略，已成為開發(fā)新藥的好途徑之一。 ?為區(qū)別于完全照抄別人化學結構的“仿制”，故稱為“模仿”即“ Me Too”藥物。 ? “ Me Too”的做法也是一種二次開發(fā)，每當國際上出現(xiàn)一個突破性新類型藥物，必然帶來一種新的化學結構、作用機制和篩選模型，在仿制這類新藥的同時，對原形化學結構在專利保護范圍以外加以改造，合成類似化合物進行篩選，以得到療效更好、毒副作用更小的新藥，這就是“ MeToo”——一個投資少、見效快的研究方案。 第五節(jié) 前藥原理 前藥的定義 所謂前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出生物活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。 前藥的定義包含了偶然發(fā)現(xiàn)的前藥（如磺胺類的前藥等）、活性代謝物（阿米嗪等）和為改進活性化合物藥物動力學特征而特別設計的化合物。 生物前體與載體前藥 前藥既包括過去偶然發(fā)現(xiàn)的前藥，如偶氮染料百浪多息經(jīng)體內(nèi)代謝轉化為磺胺，又包括將本來具有生物活性的分子經(jīng)結構修飾而成的前藥。二者起始分子的特征不同，為區(qū)別起見，有人將未經(jīng)結構修飾的原始分子經(jīng)過生物轉化后才顯示藥理作用的化合物稱為 生物前體 ( Bioprecursor)；將本來具有生物活性的分子，經(jīng)結構修飾而成的連有載體基團的前藥稱為 載體前藥（ CarrierLanked Prodrug， Prodrug）。 前藥與生物前體的區(qū)別 特點 前藥 生物前體 組成 原藥 +基團、片段或載體 原藥結構改變， 無載體基團 親脂性 變化較大 變化較小 活化反應 水解 氧化、還原或 其他反應 催化作用 化學作用或酶 解 只有酶催化 前藥設計的目的 ?前藥設計的目的是改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉運與代謝等藥物動力學過程，提高生物利用度，提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等。 藥 物由 于 極 性 不 能 經(jīng) 腸 胃 吸 收 ，不 能 透 過 血 腦 屏 障 或 皮 膚難 以 制 成 所 需 的 制 劑在 吸 收 部 位 易 代 謝缺 乏 部 位 特 異 性 ，毒 副 作 用 較 大吸 收 過 快難 以 吸 收化 學 不 穩(wěn) 定 藥 物 ， 難 以 長 期 儲 存易 產(chǎn) 生 刺 激 及 耐 受 性 差有 異 味 ， 易 導 致 注 射 部 位 疼 痛水 不 溶 性 藥 物 ， 不 吸 收 藥 物前體藥物的應用范圍 前藥的作用模式 前藥作用原理示意圖 藥 物 暫 時 轉 運 基 團結 構 修 飾化 學 合 成共 價 鍵前 藥 體 內(nèi) 轉 化+ 藥 物 藥 物暫 時 轉 運 基 團前藥藥物的釋放方法 D TC nC1