【文章內(nèi)容簡介】 半合成頭孢菌素 : ? 以 7氨基頭孢烷酸 (7ACA)為基本母核 ,引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈 H 2NSOC O O HOONH H(一 ). 天然頭孢菌素 ? 頭孢菌素 C: ? 對酸較穩(wěn)定 ? 頭霉素 C: ? 對酶穩(wěn)定 HHHNSOC O O HNOOH O O CON H 2HO C H 3HNSOC O O HNOOH O O CON H 2頭孢菌素 C (Cephalosporins C): ? 對酸較穩(wěn)定 ? 能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌 , 對革蘭氏陰性菌亦有活性 . HHHNSOC O O HNOOH O O CON H 2結(jié)構(gòu)特征 ? ① 具有一個(gè)四元的 β內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成， “ 四元駢六元 ” 環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小 ? ② 2,3位雙鍵可與 N1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定 ? ③ C3位乙酰氧基的存在是一個(gè)較好的離去基團(tuán) 引起頭孢菌素失活的原因 ? ④頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后 C3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性 NHHON HOSO O HOORNHHON HOSO O HO HRNHHON HOSROO3 H y d r o x y c e p h a l o s p o r i n頭 孢 菌 素 內(nèi) 酯 環(huán)C e o h a l o s p o r i n L a c t o n eC 3 羥 基 化 合 物NHHON HOSO O HRO HH OO+H O NHHON HOSO O HOOR過敏性 ? 發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。 ? 側(cè)鏈為主的抗原簇 結(jié)構(gòu)改造 ? Ⅰ 7酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán) ? Ⅱ 7α氫原子：能影響對 β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 ? Ⅲ 環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響 ? Ⅳ 3位取代基：能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì) HRC N HOⅠⅡHNSOC O O HOOⅢⅣ第一代 第二代 第三代 第四代 對革蘭氏陰性菌的 β內(nèi)酰胺酶的 抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。 對 G+抗菌效能與第一代相近或較低，對 G的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣 。 對 G+的抗菌效能普遍低于第一代 (個(gè)別品 種相近 )，對 G的作用較第二代更為優(yōu)越。 3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。 半合成 Cephalosporins衍生物分類 頭孢氨芐 Cefalexin ? 又稱為先鋒霉素 Ⅳ 、頭孢力新 ? 口服給藥 ? 對革蘭氏陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌的效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療 H 2 O.H HHNSOO O HH N H 2NOH N H 2NONSOO O HOH HHO頭 孢 甘 氨頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium ? 化學(xué)名： (6R,7R) 3[(乙酰氧基 )甲基 ]7[(2氨基 4噻唑基 )(甲氧亞氨基 )乙酰氨基 ] 8氧代 5硫雜 1氮雜雙環(huán) []辛 2烯 2甲酸鈉 NSONONOSNH 2 NO O N aOOHHH結(jié)構(gòu)特征 ? 7位的側(cè)鏈酰胺 α位是順式的甲氧肟基、 2氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對 β內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。 2氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、廣譜。 理化性質(zhì) ? 穩(wěn)定性：光照 NHHON HOSO O N aOONONSH 2 NNHHON HOSO O N aOONNSH 2 NOU V 2 5 4 n mC i s T r a n s 順 式 異 構(gòu) 體 的 活 性 是 反 式 異 構(gòu) 體 的 4 0 ~ 1 0 0光 照 轉(zhuǎn) 化 ， 鈉 鹽 水 溶 液 在 h v 下 分 鐘 ， 一 半 轉(zhuǎn) 化可 達(dá) 到 的 損 失4 54 故 避 光 ， 臨 用 前 配 制 小 時(shí) 9 5 %合成 HHHNSOC O O HNOOH O O CON H 2HHNSOC O O HOONOHOH OHHNSOC O O HOONH 2NSONONOSNH 2 NO O HOOHHH體內(nèi)代謝 ? 在腸道中不吸收，注射給藥 ? 在肝中代謝為活性較低的代謝物，連同一些原型物由尿排出 臨床應(yīng)用 ? 對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。 ? 用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染 ? 可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療 頭孢乙腈 Cefacetrile ? 用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌 ? 注射給藥 HH HNSONOO O HOON頭孢唑林 Cefazolin ? 先鋒霉素 Ⅴ ? 對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐酶，作用較長 ? 注射給藥 HH HNSONONO O HSNNNN NS頭孢拉定 Cefradine ? 先鋒霉素 Ⅵ ? 對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服或注射給藥 HH HNSONOO O HN H2頭孢克洛 Cefaclor ? 又名頭孢氯氨芐 ? 主要用于革蘭氏陽性菌 ? 對胃酸穩(wěn)定，口服給藥 HH HNSONOO O HC lN H2頭孢呋辛 Cefuroxime ? 對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對 β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ? 注射給藥 HH HNSONOO O HNOOON H 2O頭孢他啶 Ceftaxidime ? 對革蘭氏陰性菌的作用突出，對綠膿桿菌作用強(qiáng)，超過其它抗生素 HH HNSONOO ONNOSNH2NH O O C_+頭孢西丁 Cefoxitin ? 對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。 ? 與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用 SNSOONOO O HOON H 2HH構(gòu)效關(guān)系 SNOHN HOO HO A cHR若 以 氧 原 子 或 亞 甲 基 取代 ， 不 降 低 活 性 而 得 到另 一 類 型 ? ? 內(nèi) 酰 胺 抗 生 素被 甲 基 、 氯 原 子 或 含 氮雜 環(huán) 取 代 ， 活 性 增 強(qiáng) 或改 變 體 內(nèi) 藥 代 動(dòng) 力 學(xué)雙 鍵 移 位 則 無 活 性C 7 應(yīng) 為 L 構(gòu) 型 ， 而 酰 胺 側(cè) 鏈 為? 構(gòu) 型 ， C 6 、 C 7 的 氫 為 ? 構(gòu)型 ， 絕 對 構(gòu) 型 為 6 R ， 7 RC 7 為 同 向 ( S y n ) 肟 型 或 較 大 的 取代 基 側(cè) 鏈 時(shí) ， 對 ? 內(nèi) 酰 胺 酶 有 較大 穩(wěn) 定 性 ， C 7 對 向 構(gòu) ( A n y i ) 型 時(shí)則 不 耐 酶R 為 苯 基 、 環(huán) 烯 基 、 噻 吩 或 含 氮 雜 環(huán) 時(shí)能 增 強(qiáng) 活 性 ， 擴(kuò) 大 抗 菌 譜 。 芳 核 ? 碳 引入 S O3N a 、 N H 2 、 O H 、 C O O H 等 極性 基 團(tuán) 時(shí) ， 同 時(shí) 改 變 C 3 上 的 取 代 基 ，可 改 進(jìn) 口 服 吸 收 、 分 布 ， 也 可 擴(kuò) 大 抗 菌 譜四 元 環(huán) 與 六 元 環(huán) 不 在 同 一平 面 ， 在 C 6 N 1 處 折 合三 .非經(jīng)典的 β內(nèi)酰胺抗生素 及 β內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? 非典型的 β內(nèi)酰胺抗生素類： 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 單環(huán)的 β內(nèi)酰胺抗生素 氨曲南 諾卡霉素 ? β內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸鉀 舒巴坦 β內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? β內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些 β內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。 ? β內(nèi)酰胺酶抑制劑針對