【文章內(nèi)容簡介】 一、細胞因子受體的分類 2.Ⅰ類細胞因子受體家族 3.Ⅱ類細胞因子受體家族 二、可溶型細胞因子受體和細胞因子受體拮抗劑 許多細胞因子的受體除跨膜蛋白形式外，還存在著分泌游離的形式，即可溶性細胞因子受體?？勺鳛榧毎蜃拥倪\載體，也可與相應(yīng)的膜受體競爭配體而起抑制作用?？扇苄约毎蜃邮荏w與某些疾病發(fā)生有關(guān)。 第七章 白細胞分化抗原和黏附分子第一節(jié) 人白細胞分化抗原 一、人白細胞分化抗原的概念 白細胞分化抗原:指造血干細胞在分化成熟為不同譜系、各個譜系分化不同階段，以及成熟細胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細胞表面分子。它們大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在免疫應(yīng)答過程中，它們參與抗原的識別，細胞間相互作用，細胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)。 注意概念：雖然名字是白細胞分化抗原，但實際上包含所有血細胞的表面分子 CD 的概念：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，可將分化抗原歸為分化群（cluster of differentiation ），簡稱為 CD。分化抗原以 CD加序號命名。 第二節(jié) 黏附分子 黏附分子：是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間互相接觸和結(jié)合的分子的統(tǒng)稱。 粘附分子以配體 受體配對的方式發(fā)揮作用，導致細胞與細胞間、細胞與基質(zhì)間或細胞 基質(zhì) 細胞之間的粘附，并參與細胞間的識別、細胞的活化和信號轉(zhuǎn)導、細胞的增殖與分化、細胞的伸展與移動，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。 一、分類 ：主要介導細胞與細胞外基質(zhì)的粘附，以及白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附。都是由αβ兩條鏈經(jīng)非共價鍵組成的異源二聚體 ：成員L選擇素、P選擇素、E選擇素，選擇素識別的是一些寡糖集團，選擇素在白細胞與內(nèi)皮細胞黏附、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢中發(fā)揮重要作用。 二、黏附分子的功能 輔助受體和協(xié)同刺激信號 指免疫細胞在接受抗原刺激的同時，還必須有輔助受體提供輔助活化信號才能被激活 是淋巴細胞的定向遷移，包括淋巴細胞再循環(huán)和白細胞向炎癥部位遷移 分子基礎(chǔ)：淋巴細胞歸巢受體（表達在淋巴細胞上的黏附分子），血管地址素（表達在內(nèi)皮細胞上的黏附分子） 第八章 主要組織相容性復合體及其編碼分子主要組織相容性復合體(major histopatibility plex, MHC)是一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物稱MHC分子，生物學功能是提呈抗原肽，調(diào)控免疫應(yīng)答，在特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。人的MHC稱為HLA基因（復合體），其產(chǎn)物稱為 HLA分子或HLA抗原。 第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 MHC結(jié)構(gòu)復雜，顯示多基因性、多態(tài)性 多基因性：指復合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能 多態(tài)性：指一個基因座位上存在多個等位基因 一、經(jīng)典的MHCⅠⅡ類基因 經(jīng)典HLAⅠ類基因集中在遠離著絲點的一端，按序包括BCA三個座位 經(jīng)典HLAⅡ類基因在復合體中靠近著絲點，結(jié)構(gòu)復雜，順序由DP、DQ、DR三個壓區(qū)組成 二、ⅠⅡ類基因的表達產(chǎn)物——HLA分子 HLA抗原類別 分子結(jié)構(gòu) 肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域 表達特點 組織分布 功能 HLA I類（A,B,C） α鏈45kD Α1+α2 共顯性 所有有核細胞表面 識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用 HLA II類(DR,DQ,DP) α鏈35kD\ β鏈28kD Α1+β1 共顯性 APC，活化的T細胞 識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用 第二節(jié) MHC的多態(tài)性 一、多態(tài)性的基本概念 多態(tài)性：指一個基因座位上存在多個等位基因，是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差異 HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異亦即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同 二、連鎖不平衡和單體型 連鎖不平衡：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率 單體型：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合 MHC多態(tài)性從基因的儲備上，造就了不同個體對病原體的反應(yīng)性和易感性不同。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，賦予物種極大的應(yīng)變能力。 第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用 MHCⅠⅡ類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠膜端的抗原結(jié)合槽，Ⅰ類分子凹槽兩端封閉 Ⅱ兩端開放 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ) 能與HLA結(jié)合的抗原都帶有兩個或兩個以上與MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱為錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基 二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點 ①特定MHC分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，有一定的專一性 ②一種類型的MHC分子可以識別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成包容性 第四節(jié) MHC的生物學功能 一、提呈抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 （1） 提呈抗原供T 細胞識別，啟動特異性免疫應(yīng)答。MHCI 類分子提呈內(nèi)源性抗原肽供CD8+T細胞識別；MHCII 類分子提呈外源性抗原肽供CD4+T細胞識別。 （2） 介導T 細胞在胸腺中的分化、成熟。 （3） 疾病易感性個體的主要決定者。 （4） 調(diào)控機體免疫功能 2．參與固有免疫應(yīng)答 MHC免疫功能相關(guān)基因參與對非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控 （1） 補體基因——參與補體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。 （2） 非經(jīng)典Ⅰ類基因——調(diào)控NK細胞活性 （3） 炎癥相關(guān)基因——調(diào)控炎癥反應(yīng) 第九章 B淋巴細胞B細胞由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中的淋巴樣干細胞分化而來，成熟B細胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小結(jié)內(nèi)，不僅能通過產(chǎn)生抗體發(fā)揮特異性體液功能，也是重要的抗原提呈細胞 第一節(jié) B細胞的分化發(fā)育 骨髓中髓質(zhì)基質(zhì)細胞表達的細胞因子和黏附分子是誘導B細胞發(fā)育成熟的必要條件，在中樞免疫器官中分化發(fā)育中主要事件是：功能性BCR的表達、自身免疫耐受的形成 一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排 BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B細胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。 ⒈BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 人重鏈基因由編碼可變區(qū)的V、D、J片段以及編碼恒定區(qū)的C片段組成，輕鏈只有V、J ⒉BCR的基因重排及其機制 V區(qū)基因的重組是通過重組酶作用實現(xiàn)的，重鏈在先 Ig的胚系基因是以被分隔開的基因片段的形式成簇存在的，只有通過基因重排形成VDJ（重鏈）或VJ（輕鏈）連接后，再與C基因片段連接，才能編碼完整的Ig多肽鏈，進一步加工，組裝成有功能的BCR ⒊等位基因排斥和同種型排斥 等位基因排斥：B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排 同種型排斥：κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，κ輕鏈基因的表達成功即抑制λ輕鏈基因的表達 二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制 ⒈組合造成的多樣性 ⒉連接造成的多樣性 ⒊體細胞高頻突變造成的多樣性 已成熟B細胞已完成V基因重排，而且發(fā)生在抗原刺激外周淋巴器官生發(fā)中心的B細胞，主要發(fā)生為點突變 三、B細胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育 第一階段發(fā)生在骨髓：骨髓中的proB細胞重鏈VDJ重排，即轉(zhuǎn)化為preB細胞，進而發(fā)育為μ+的不成熟B細胞；進一步發(fā)育為μ+δ +的成熟B細胞。B細胞分化的非抗原依賴期，進行陰性選擇。 第二階段發(fā)生在外周免疫器官：接受抗原刺激后，B細胞可發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細胞。B細胞分化的抗原依賴期，進行陽性選擇。 在骨髓中發(fā)育的未成熟B細胞通過上述的克隆清除、受體編輯和失能等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受。 骨髓中未發(fā)育成熟的B細胞，表面表達mIgM，此時的mIgM若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，不僅不能活化B細胞，反而會導致該細胞凋亡，形成克隆清除；一些識別自身抗原的未成熟B細胞可以通過受體編輯，改變其BCR特異性 未成熟B細胞與自身抗原的結(jié)合在某些情況下可引起mIgM表達的下調(diào)，這類細胞雖然可以進入外周淋巴細胞，但對抗原刺激不產(chǎn)生應(yīng)答，稱為無能或失能 第二節(jié) B細胞的表面分子及其作用 一、B細胞抗原受體復合物 由識別和結(jié)合抗原的mIg和傳遞抗原刺激信號的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）異源二聚體組成 ⒈mIg 是B細胞的特征性表面標志，單體形式存在，需要其他分子輔助完成BCR結(jié)合抗原后信號的傳遞 ⒉Igα/Igβ 均是免疫球蛋白超家族的成員，胞質(zhì)區(qū)有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM），通過募集下游信號分子，轉(zhuǎn)導特異性抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號 二、B細胞共受體（輔助受體） B細胞表面的CD1281非共價相聯(lián)，形成B細胞特異性的多分子活化共受體，提高B細胞對抗原刺激的敏感性 三、協(xié)同刺激分子 第二信號主要由Th細胞和B細胞表面的協(xié)同刺激分子間的相互作用產(chǎn)生 ⒈CD40 屬腫瘤壞死因子超家族，組成性地表達于成熟B細胞，其配體（CD154）表達于活化T細胞 ⒉CD80、86 靜息B細胞不表達或低表達，活化B細胞表達增強 ⒊其他黏附分子 四、其他表面分子 CD232 第三節(jié) B細胞的亞群 根據(jù)是否表達CD5分子，B細胞可分為CD5+B1細胞和CD5B2細胞兩個亞群 一、B1細胞 定居于腹膜腔、胸膜腔、腸道固有層，合成低親和力IgM能和多種不同的抗原表位結(jié)合，表現(xiàn)多反應(yīng)性，屬固有免疫細胞，可自發(fā)分泌天然抗體 二、B2細胞 主要定居于淋巴器官，參與體液免疫的主要細胞 性質(zhì) B1細胞 B2細胞 CD5分子表達 + 更新的方式 自我更新 由骨髓產(chǎn)生 自發(fā)性Ig的產(chǎn)生 高 低 針對的抗原 碳水化合物類 蛋白質(zhì)類 分泌的Ig類別 IgMIgG IgGIgM 特異性 多反應(yīng)性 單特異性 體細胞高頻突變 低/無 高 免疫記憶 少/無 有 第四節(jié) B細胞的功能 一、產(chǎn)生抗體介導體液免疫應(yīng)答 ⒈中和作用 某些針對病原體的抗體，可阻斷病原體與靶細胞的結(jié)合，抗體的這種作用稱為中和作用 ⒉調(diào)理作用 抗體與病原體表面結(jié)合，其Fc段又可與吞噬細胞表面的Fc受體結(jié)合，將病原體帶至吞噬細胞處，使之易被吞噬，抗體的這種作用稱為調(diào)理作用 ⒊參與補體的溶細胞或溶菌作用 ⒋ADCC 二、提呈可溶性抗原 B 細胞可藉BCR 結(jié)合可溶性抗原，對其加工、處理后，以抗原肽－MHC分子復合物的形式提呈給T 細胞。 第十章 T淋巴細胞第一節(jié) T細胞的分化發(fā)育 一、T細胞在胸腺中的發(fā)育 場所：胸腺 由胸腺基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)和細胞因子組成的胸腺微環(huán)境是T細胞發(fā)育分化的必要條件 根據(jù)CD3以及輔助受體CD8的表達，胸腺中的T細胞可分為雙陰性(DN)、雙陽性(DP)、單陽(SP)性三個階段 最核心事件：獲得功能性TCR的表達、自身MHC限制、自身免疫耐受的形成 ⒈TCR的發(fā)育 基因重排同B細胞 ⒉T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇 部位： 胸腺皮質(zhì)，主要由胸腺上皮細胞發(fā)揮選擇作用。 在胸腺皮質(zhì)中，CD4 CD8+雙陽性T細胞，其TCR 能與胸腺基質(zhì)細胞表面的MHCⅠ/ Ⅱ類分子 抗原肽結(jié)合，且具適當親和力的DP細胞分化為單陽性（SP）T細胞，其中與Ⅰ類分子結(jié)合的DP細胞分化為CD8+T細胞（SP）；與Ⅱ類分子結(jié)合的DP細胞分化為CD4+T細胞（SP）；而不能與 MHC抗原肽結(jié)合或親和力過高的DP細胞則發(fā)生凋亡遭克隆清除。此過程也稱為胸腺的陽性選擇。 意義：陽性選擇淘汰了不能與自身MHC分子結(jié)合的T細胞，使繼續(xù)發(fā)育的SP細胞的TCR只能與自身MHCⅠ或MHCⅡ類分子結(jié)合，這就使T細胞獲得了自身MHC限制性。 ⒊T細胞發(fā)育過程中的陰性選擇 部位：胸腺皮髓交界處、髓質(zhì)， 經(jīng)歷陽性選擇的SP 細胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)還須經(jīng)歷陰性選擇：凡是能識別自身抗原MHC 復合物、且具有高親和力的 SP細胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實質(zhì)是清除自身反應(yīng)性 T 細胞，即陰性選擇。 意義：陰性選擇淘汰了識別自身抗原的T細胞，使繼續(xù)發(fā)育的T細胞獲得了自身抗原的耐受性。具有兩種性能的成熟T細胞離開胸腺，進入血液并移居到外周淋巴組織。 第二節(jié) T細胞的表面分子及其作用 一、TCRCD3復合物 TCR為T細胞表面的特征性標志，以非共價鍵與CD3分子結(jié)合，形成TCRCD3復合物 ⒈TCR的結(jié)構(gòu)和功能 TCR只能特異性識別抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原肽MHC分子復合物（pMHC），且識別有雙重特異性，即既要識別抗原肽的表位，又要識別自身MHC分子的多態(tài)性部分 TCR分為TCRαβ、TCRγδ兩類 ⒉CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能 CD3有五種肽鏈γδεζη CD3分子的功能是：轉(zhuǎn)導TCR識別抗原所產(chǎn)生的活化（第一）信號。 二、CD4分子和CD8分子（T細胞的輔助受體） 功能：輔助TCR識別抗原參與T細胞活化（第一）信號的轉(zhuǎn)導。 CD4與MHCⅡ類分子β鏈的β2結(jié)構(gòu)域結(jié)合；CD8與MHCⅠ類分子重鏈的α3結(jié)構(gòu)域結(jié)合 三、協(xié)同刺激分子 位于T細胞膜上的各種膜分子，通過與APC或靶細胞上的配基結(jié)合，提供T細胞活化的第二信號 第一信號由TCR識別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3分子將信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)，作用是使T細胞克隆被抗原活化后產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有嚴格的特異性 ⒈CD28 是協(xié)同刺激分子B7的受體。B7分子包括B71（CD80）和B72（CD86），主要表達于專職APC。CD28分子與B7分子結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號在T細胞活化中發(fā)揮重要作用，誘導T細胞表達抗細胞凋亡蛋白，刺激T細胞合成IL2及其他細胞因子，并促進T細胞的增殖和分化。 ⒉CTLA4（CD152） 表達于已活化的T細胞上，