【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 45 血友病的種類 甲型血友?。耗蜃?Ⅷ 即抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin,AHG） 缺乏 ， 為 XR； 乙型血友?。耗蜃?Ⅸ 即血漿凝血活酶成分（ plasma thromboplastic ponent,PTC） 缺乏 ， 為 XR； 丙型血友?。耗蜃?Ⅺ 缺乏 ， 為 AR； 血管性假血友病： vWF因子缺乏 ， 為 AD或 AR。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 46 一 、 甲型血友病 (P2) 癥狀：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止 。體表 、 體內(nèi)任何部位均可出血 ， 可以涉及皮膚 、粘膜 、 肌肉內(nèi)或器官內(nèi) ， 如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血 。 實(shí)驗(yàn)室檢查可見凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng) ，血漿抗血友病球蛋白減少或缺如 。 在男性中發(fā)病率約為 1/5000。 Ⅷ 因子組成： ⑴ FⅧ :C(AHG)， 由 X染色體基因控制； ⑵ FⅧR :Ag(Ⅷ 因子相關(guān)抗原 )； ⑶ vWF因子 。 后兩者由常染色體基因控制 。 基因結(jié)構(gòu)： Xq28， 186kb， 26exons(9kb)，25 introns(177kb),2351AA,其中 N端 19AA為引導(dǎo)肽 。 XR。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 47 突變類型：缺失 、 插入 、 錯(cuò)義 、 無(wú)義及移碼突變 。 80多種點(diǎn)突變 ， 6種插入 ， 7種小缺失及60種大缺失 。 突變與表型的關(guān)系見 表 94。 二 、 乙型血友病 癥狀：與甲型血友病類似 ， 出血部位為肌肉 、關(guān)節(jié)和深部組織 。 基因結(jié)構(gòu)： Xq27， 34kb， 8個(gè) exons， 7個(gè) introns, 461AA, 其中 N端的 46AA為信號(hào)肽及前導(dǎo)肽 。 成熟的凝血因子 Ⅸ 由 415個(gè)氨基酸殘基組成 。 突變類型：已發(fā)現(xiàn) 574種基因突變 ， 其中點(diǎn)突變 524種 ， 缺失 38種 ， 插入 9種 ， 缺失伴插入 3種 。 突變與表型的關(guān)系見 表 95。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 48 表 94 因子Ⅷ 主要突變類型與甲型血友病臨床表現(xiàn) P47 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 49 表 95 FIX基因突變類型與乙型血友病臨床表現(xiàn) 菜單 上頁(yè) P50 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 50 血友病的治療 基因治療：上海復(fù)旦大學(xué)遺傳所薛京倫等 1991年進(jìn)行了世界首次血友病 B基因治療的臨床 I期試驗(yàn)（該研究以皮膚成纖維細(xì)胞為主要靶細(xì)胞，采用反轉(zhuǎn)錄病毒基因轉(zhuǎn)移方法），先后有 4 名乙型血友病患者接受基因治療，經(jīng)治療后出血癥狀減輕，取得了安全有效的結(jié)果，獲得基因治療領(lǐng)域里第一個(gè)國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的臨床試驗(yàn)許可證。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 51 第三節(jié)、酶蛋白病 概 述 酶蛋白病，又稱遺傳性酶病 ( hereditary enzymopathy)、先天性代謝缺陷 (inborn error of metabolism )或遺傳性代謝病 ( inherited metabolic disease)。先天性代謝缺陷概念是英國(guó)學(xué)者 Garrod在研究尿黑酸尿癥、白化病等病后最先提出的。它是指由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)或量的改變，通過所催化的酶促反應(yīng)的變化所引起的一類疾病。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 52 基因突變導(dǎo)致酶的遺傳變異可表現(xiàn)為酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高，而另一些則不影響酶的活性。遺傳方式以常染色體隱性遺傳為多見，常染色體顯性和 X連鎖隱性遺傳者較少。 根據(jù)受累的代謝系統(tǒng)不同，可將遺傳性代謝病分為：氨基酸代謝異常（如苯酮尿癥、白化病等）、糖代謝異常（如半乳糖血癥、糖原貯積癥等）、脂類代謝異常（如神經(jīng)鞘脂貯積癥 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 53 等 ） 、 嘌呤和嘧啶代謝異常 （ 如痛風(fēng) 、 自毀容貌綜合癥等 ） 、 金屬代謝異常 （ 如肝豆?fàn)詈俗冃缘?） 、 卟啉代謝異常 （ 如急性間隙性卟啉病等 ） 、 血液和造血組織代謝異常 （ 如非球形細(xì)胞溶血性貧血等 ） 、 溶酶體酶異常 （ 如粘多糖病等 ） 、 結(jié)締組織 、 肌肉 、 骨骼有關(guān)酶異常（ 如 α抗胰蛋白酶缺乏癥等 ） 以及其它類型的遺傳性代謝病 。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 54 遺傳性酶病 、 分子病及其兩者的區(qū)別 : (1)遺傳性酶病 (hereditary enzymopathy):是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白異常 ,這種異常通過酶的催化活性的改變間接引起代謝失調(diào)而產(chǎn)生的疾病 。 (2)分子病 (molecular disease):是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的異常 ,這種異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病 。 (3)兩者的區(qū)別 :前者是基因作用于酶 ,引起的效應(yīng)是間接的 ,而后者是基因作用于蛋白質(zhì) ,引起的效應(yīng)是直接的 。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 55 基因的劑量效應(yīng) (gene dosage effect):雜合基因所產(chǎn)生的酶量往往等于正?；蚣兒献雍屯蛔兓蚣兒献铀噶康囊话?,這種現(xiàn)象即稱之 。 生產(chǎn)過剩病 (overproduction disease):酶活性過高導(dǎo)致產(chǎn)物過多引起的一類疾病 ,稱之 。 （ 現(xiàn)已知道 ， 人類的酶有１萬(wàn)多種 。 已發(fā)現(xiàn)的酶病有 1000多種 ， 但酶缺陷已清楚的僅２００種左右 ， 僅占２ ％ 。 近 2年 ， 人類基因組計(jì)劃又取得新成果 ， 原來認(rèn)為 1個(gè)基因決定 1種蛋白質(zhì) ，現(xiàn)在認(rèn)為一個(gè)基因可決定３種蛋白質(zhì) ， 因此遺傳性酶病的種類遠(yuǎn)不止 200種左右 ） 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 56 ■ 突變類型：多為單堿基置換 ， 少為缺失等突變 。 ■ 突變結(jié)果： ⑴ 結(jié)構(gòu)基因突變 → 酶結(jié)構(gòu)異常 → 酶活性降低 ⑵ 調(diào)控基因突變 → 酶合成減少或無(wú) → 遺傳性酶缺乏 ⑶ 少數(shù)突變使酶活性升高 。 ■ 酶活性降低的原因： ⑴ 結(jié)構(gòu)基因突變：其結(jié)果致使酶動(dòng)力學(xué)特性改變 （ 表現(xiàn)為酶與底物親和力降低 ， 與抑制物的親和力增高 ） 和酶的穩(wěn)定性降低 （ 表現(xiàn)為酶降解速率加快 ） ； ⑵ 調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢； ⑶ 影響翻譯后修飾和加工 。 ■ 遺傳方式：多為 AR， 少為 XR或 AD。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 57 ■ 發(fā)病機(jī)理： 酶 EAB EBC ECD 生化反應(yīng) A↑ 〓 B↑ 〓 C↑─ ■ ─D↓ │ EEF └─ E↑── F↑ ⑴ 中間產(chǎn)物堆積：如半乳糖血癥； ⑵ 底物堆積：糖原貯積癥 （ GSD） ⑶ 終產(chǎn)物缺乏：白化病 (Albinism) ⑷ 旁路產(chǎn)物增多：苯丙酮尿癥 (PKU) ⑸ 反饋抑制減弱：自毀容貌綜合征 （ LNS） ⑹ 與維生素輔酶作用受損：胱氨酸尿癥 ⑺ 多種酶缺陷：先天性蔗糖不耐受癥 、 楓糖尿癥 。 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 58 一 、 氨基酸代謝病 ㈠苯丙酮尿癥 （ phenylketouria,PKU） 癥狀 （ 見 P59） ：出生時(shí)外貌正常 ,至 34月時(shí) ,出現(xiàn)智低 、 步伐小 ,肌張力高 ,易激動(dòng)甚至驚厥 ,毛發(fā)發(fā)黃 ,膚白 ,虹膜呈黃色 。 尿和汗有特殊腐臭 。 我國(guó)發(fā)病率為 1/16500。 患兒出生后及早采用 低苯丙氨酸 飲食 治療 ， 能有效控制臨床表現(xiàn) (P60)。 代謝途徑 (P62)： 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 59 本病如能及早診斷并用特殊配方的奶粉正確喂養(yǎng) ， 可使患兒智力發(fā)育完全正常 ， 但如在出生 6個(gè)月后才確診 ， 則智力只能部分改善 ， 若拖至 6歲后才確診 ， 則腦損傷不可逆轉(zhuǎn) 。 （ 下圖是一父母為表兄妹婚配所生的 PKU姐弟患者 ） 苯丙酮尿癥患兒 首頁(yè) 58頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 60 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 61 適用于酶療法的遺傳病 病 名 酶 來源 注入途徑 糖原貯積癥 II型 酸性 α糖苷酶A 胎盤 靜脈 神經(jīng)節(jié)苷脂病 GM2II型 β氨基己糖酶A 尿 靜脈 Fabry病 α半乳糖苷酶A 胎盤 靜脈 Gaucher病 β糖苷酶 胎盤 靜脈 神經(jīng)節(jié)苷脂病 GM2 I型 β氨基己糖酶A 胎盤 靜脈、 羊 水 導(dǎo)航 上頁(yè) p58 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 62 圖 913 苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 63 苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸 酪氨酸 兒茶酚胺 多巴 黑色素 蛋白質(zhì) 苯丙氨酸 尿黑酸 乙酰乙酸 CO2+H2O 甲狀腺激素 蛋白質(zhì) 苯丙氨酸羥化酶 尿黑酸氧化酶 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 64 圖 914 苯丙氨酸羥化系統(tǒng) 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 65 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 66 分子遺傳學(xué)： PAH基因定位于12q24,90kb,13exons, 12introns, mRNA僅, 200多種錯(cuò)義突變（ 見表 98）。 遺傳方式： AR。 ㈡白化病 癥狀 （ 見圖及系譜 ） ：患者皮膚呈白色 ,毛發(fā)銀白或淡黃色 ,虹膜及瞳孔呈淡紅色 ,視網(wǎng)膜無(wú)色素 ,羞明 ， 眼球震顫等 。 代謝過程： 見 P70 分子遺傳學(xué)：酪氨酸酶基因 OCA1基因定位于11q14q21（ AR）， OCA2基因定位于 q12（ AR）， OA1基因定位于 （ XR）。具有較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。 (P71) 菜單 上頁(yè) 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) **** 67 表98 PAH基因變異類型 菜單 P66 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 》 CAI教學(xué) ***