【文章內(nèi)容簡介】 apoCⅢⅢ（四）（四） ApoE：：是人血漿中主要的是人血漿中主要的 apo成分之一成分之一 ，存在于，存在于 LDL以外的所有以外的所有 Lp中，以中，以 VLDL最豐富。參與脂蛋最豐富。參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化和代謝過程。白的轉(zhuǎn)化和代謝過程。⑴⑴ 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點apoE是是 一種具有明顯遺傳多態(tài)性的蛋白質(zhì)一種具有明顯遺傳多態(tài)性的蛋白質(zhì) 人人 apoE由由 299個個 AA殘基組成，富含殘基組成，富含 Arg（（ 10%以上以上 ）。）。兩個脂質(zhì)結(jié)合區(qū)兩個脂質(zhì)結(jié)合區(qū)N端約端約 145個個 AA殘基片段殘基片段C端端 216~299AA殘基片段殘基片段LDL受體結(jié)合區(qū)域：受體結(jié)合區(qū)域： 第第 126~191AA殘基片段殘基片段該區(qū)域的堿性該區(qū)域的堿性 AA（（ Arg、 Lys）） 起重要作用，起重要作用，一旦被修飾，此能力即一旦被修飾，此能力即 ↓↓↓↓ 。 apoE基因位于第基因位于第 19號染色體，全長號染色體，全長 3597bp， 含含 4個外顯子和個外顯子和 3個內(nèi)含子。個內(nèi)含子。 人群中有三種常見異構(gòu)體：人群中有三種常見異構(gòu)體： E E E4（（ 由由 19 號染色體上一個基因位點的三個等位基因號染色體上一個基因位點的三個等位基因 ε ε ε4編碼），基因長度為編碼），基因長度為 3600bp。 其主要其主要 區(qū)別在于區(qū)別在于 一級結(jié)構(gòu)不同、與其一級結(jié)構(gòu)不同、與其 R的親和力不同的親和力不同 。?三種基因型：三種基因型： E E E4。?六種六種 表現(xiàn)型：表現(xiàn)型： E2/ E3/ E4/ E2/ E3/ E2/4。 apoE的基因序列的的基因序列的 112位和位和 158位兩種位兩種 AA殘基殘基 （（ Arg、 Cys）） 的交換決定了異構(gòu)體的種類。的交換決定了異構(gòu)體的種類。 apoE基因的第基因的第 4號外顯子部分密碼子不同是號外顯子部分密碼子不同是 apoE呈多態(tài)性的原因。呈多態(tài)性的原因。 自然人群中，基因頻率（自然人群中，基因頻率（ ε3 ）） 分布最高，分布最高， apo E 3/3 表型分布約表型分布約 70%。⑵⑵ 生理功能生理功能 apoE能高親和性地結(jié)合到能高親和性地結(jié)合到 LDLR和和 CM殘粒殘粒 R 上，由此介導含上，由此介導含 apoE脂蛋白細胞內(nèi)吞和降解脂蛋白細胞內(nèi)吞和降解。 調(diào)節(jié)血脂：調(diào)節(jié)血脂： apoE等位基因?qū)€體血脂調(diào)節(jié)可等位基因?qū)€體血脂調(diào)節(jié)可 能與各能與各 apoE異構(gòu)體的受體結(jié)合活性和自身體異構(gòu)體的受體結(jié)合活性和自身體 內(nèi)代謝速率明顯差異有關(guān)。內(nèi)代謝速率明顯差異有關(guān)。血漿血漿 apoE多態(tài)性多態(tài)性apoE AA序列改變序列改變 R結(jié)合活性結(jié)合活性 正常人群正常人群 出現(xiàn)頻率出現(xiàn)頻率E3（（ 正常）正常） Cys112~Arg158 100% %E2 Cys112~Cys158 ＜＜ 1% %E4 Arg112~Arg158 100% %血漿血漿 apoE多態(tài)性多態(tài)性apoE Ⅱ 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥 ⅤⅤ 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥 出現(xiàn)頻率出現(xiàn)頻率 出現(xiàn)頻率出現(xiàn)頻率E3（（ 正常）正常） % %E2 % %E4 0% %?受體結(jié)合區(qū)位于受體結(jié)合區(qū)位于 apoE 分子中段分子中段 AA 140~160 之間。之間。 E4的分子改變發(fā)生在結(jié)合區(qū)外，因而的分子改變發(fā)生在結(jié)合區(qū)外，因而 受體結(jié)合能力正常，而受體結(jié)合能力正常，而 E2型突變導致結(jié)合區(qū)型突變導致結(jié)合區(qū) 內(nèi)一正電荷丟失，與受體結(jié)合能力嚴重下降。內(nèi)一正電荷丟失，與受體結(jié)合能力嚴重下降。?與與 E3相比，相比， E4使使 TC和和 LDLc升高，而升高，而 E2 使其使其 降低，但卻可使降低，但卻可使 TG升高。升高。⑶⑶ apoE缺陷缺陷突變常發(fā)生在中段（突變常發(fā)生在中段（ 112~158）） AA殘基殘基 apoE異常癥：異常癥： apoE是是 LDLR的配體，其表型的配體，其表型 不同，與不同，與 LDLR的結(jié)合能力也不同，的結(jié)合能力也不同， E3 = E4 ， E2≈0。 apoE基因多態(tài)性與基因多態(tài)性與 CHD：： CHD的嚴重程度與的嚴重程度與 E4呈顯著正相關(guān)，而與呈顯著正相關(guān)，而與 E2呈負相關(guān)。呈負相關(guān)。?E2純合子（第純合子（第 158位位 AA殘基突變殘基突變）） CM殘?；驓埩；?βVLDL滯留滯留 高高 Ch、 TG血癥，高脂蛋白血癥血癥，高脂蛋白血癥早期早期 AS， 如家族性如家族性 ⅢⅢ 型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥（五）（五） Apo（（ α））是是 Lp（（ α）） 中特有的載脂蛋白中特有的載脂蛋白⑴⑴ 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 基因位點：人染色體基因位點：人染色體 6q2627， 與纖溶酶原的基與纖溶酶原的基 因位點有部分重疊。因位點有部分重疊。 具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)中含有一個疏水信號序具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)中含有一個疏水信號序 列，列， 37個個 Kringle4拷貝拷貝 ， 1個個 Kringle5及及 1個個 胰蛋白酶樣區(qū)胰蛋白酶樣區(qū) 。⑵⑵ Kringle結(jié)構(gòu)（三環(huán)域結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu)（三環(huán)域結(jié)構(gòu)） 是一種約由是一種約由 80個個 AA殘基組成而富含殘基組成而富含 Cys的結(jié)的結(jié) 構(gòu)域，通過構(gòu)域，通過 三對內(nèi)部二硫鍵三對內(nèi)部二硫鍵 形成的形成的 三套環(huán)形三套環(huán)形 結(jié)構(gòu)（丹麥環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)），其第結(jié)構(gòu)（丹麥環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)），其第 1與與 2與與 3與與 5的的 Cys殘基上，連成三對二硫鍵。殘基上，連成三對二硫鍵。ApoB100Apo（（ α）） 的第的第 36個個 kringle4含有一個未配對含有一個未配對 Cys，通過二硫鍵與通過二硫鍵與 apoB的的 C末端游離末端游離 Cys共價連接。共價連接。 apo（（ α）） 的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原（的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原（ PG）） 有驚人的有驚人的 相似，其相似，其 kringle 4 結(jié)構(gòu)中有結(jié)構(gòu)中有 61~75%AA殘基與殘基與 PG分子中分子中 kringle 4相同。相同。 Apo（（ α）與）與 PG都具有一個蛋白酶區(qū)，在分子都具有一個蛋白酶區(qū)，在分子中相當于中相當于 PG蛋白酶的蛋白酶的 Ser被被 Arg代替，可使其喪代替，可使其喪失酶的功能。失酶的功能。 Apo（（ α）） 分子中缺少分子中缺少 PG的的 kringle 1~3結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 ⑶⑶ 生理功能生理功能 與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多 個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用， 促進促進 AS形成，也阻礙血管形成，也阻礙血管 內(nèi)凝血塊的溶解。內(nèi)凝血塊的溶解。由于由于 kringle 結(jié)構(gòu)于結(jié)構(gòu)于 PG相似，推測相似，推測 Apo（（ α）） 可能可能結(jié)合到象結(jié)合到象 PG受體或纖維蛋白那樣的大分子上，再受體或纖維蛋白那樣的大分子上，再加上加上 Lp（（ α）） 顆粒攜帶的膽固醇結(jié)合到血管損傷顆粒攜帶的膽固醇結(jié)合到血管損傷部位，故它不僅促進部位，故它不僅促進 AS形成，也阻礙血管內(nèi)凝血形成，也阻礙血管內(nèi)凝血塊的溶解。塊的溶解。第三節(jié)第三節(jié) 脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶 與脂蛋白受體與脂蛋白受體一、脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶一、脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶（（ 一）一） LPL：： 是血液中的主要是血液中的主要 脂解酶脂解酶 。 基因定位：染色體基因定位：染色體 8p22， 約約 35kb， 由由 10個外個外 顯子和顯子和 9個內(nèi)含子組成，編碼個內(nèi)含子組成，編碼 475個個 AA殘基殘基 的蛋白質(zhì)。的蛋白質(zhì)。 空間結(jié)構(gòu)的功能區(qū)：空間結(jié)構(gòu)的功能區(qū)：?與糖胺聚糖結(jié)合區(qū)與糖胺聚糖結(jié)合區(qū)?與與 apoCⅡⅡ 的反應區(qū)的反應區(qū)?催化催化 TG及及 PL的水解區(qū)的水解區(qū) 水解水解 CM和和 VLDL核心的核心的 TG。 參與參與 VLDL與與 HDL間的間的 Apo和和 PL的轉(zhuǎn)換。的轉(zhuǎn)換。 具有增加具有增加 CM殘粒結(jié)合到殘粒結(jié)合到 LDLR上的能力，上的能力， 促進促進 CM殘粒攝取。殘粒攝取。 LPL活性的因素活性的因素 apoCⅡⅡ /CⅢⅢ 比值是調(diào)節(jié)比值是調(diào)節(jié) LPL活性、控制活性、控制 CM和和 VLDL脂解速度最主要的因素。脂解速度最主要的因素。 凝血酶對凝血酶對 LPL可產(chǎn)生最迅速持久的激活作用，可產(chǎn)生最迅速持久的激活作用， 胞外胞外 Ca2+是必需的。是必需的。 胰島素刺激其合成、釋放并激活之。胰島素刺激其合成、釋放并激活之。 TG中脂肪酸種類可調(diào)節(jié)其活性。中脂肪酸種類可調(diào)節(jié)其活性。：異常癥： 基因突變致基因突變致 LPL缺陷和活性缺陷和活性 ↓ ⅠⅠ 型型 高脂蛋白血癥：高脂蛋白血癥： LPL異常，出現(xiàn)高異常，出現(xiàn)高 CM血癥血癥， 而血中而血中 VLDL不不 ↑，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。 家族性家族性 LPL缺乏?。阂环N罕見常染色體隱性遺缺乏?。阂环N罕見常染色體隱性遺 傳病，表現(xiàn)為傳病，表現(xiàn)為 ⅠⅠ 型高脂蛋白血癥，兒童期間發(fā)型高脂蛋白血癥，兒童期間發(fā) 病。肝素后血病。肝素后血 LPL活性活性 ↓↓（＜正常人（＜正常人 10%），）， 而而 apoCⅡⅡ 正常正常 。 活性活性 LPL是以非共價的二聚體形式存在，二聚是以非共價的二聚體形式存在，二聚 體解離導致其活性喪失。體解離導致其活性喪失。 LPL致致 AS作用的機制作用的機制 LPL在脂解富含在脂解富含 TG— Lp過程中產(chǎn)生過程中產(chǎn)生 FA和和 溶溶血血 卵磷脂卵磷脂 ，可改變血管內(nèi)皮屏障，增加通透性，可改變血管內(nèi)皮屏障，增加通透性。 脂解產(chǎn)物脂解產(chǎn)物 脂蛋白殘粒脂蛋白殘粒 具有強烈致具有強烈致 AS作用作用 在動脈壁粥樣斑塊中的在動脈壁粥樣斑塊中的 LPL作為橋梁物質(zhì)，可作為橋梁物質(zhì)，可 形成形成 PGLPLLDL復合物，促進復合物，促進 LDL在動脈壁在動脈壁 中滯留，中滯留， 增加增加 LDL在動脈壁積蓄在動脈壁積蓄 。LPL蛋白聚糖蛋白聚糖 TG的水解產(chǎn)物脂肪酸可增加的水解產(chǎn)物脂肪酸可增加 Ch的溶解度，加的溶解度，加 快快 Ch進入血管壁的速度，促進粥樣斑塊形成。進入血管壁的速度，促進粥樣斑塊形成。（二）（二） HTGL：： 與血液循環(huán)中內(nèi)源性與血液循環(huán)中內(nèi)源性 TG 代謝有關(guān)的酶。代謝有關(guān)的酶。 由由 兩個兩個 N連接多聚糖鏈的糖蛋白，含有連接多聚糖鏈的糖蛋白，含有 499個個 AA殘基，基因定位于染色體殘基，基因定位于染色體 15上，與分解代上，與分解代 謝有關(guān)的絲謝有關(guān)的絲 AA位于位于 145位。同時具有位。同時具有 TG脂酶脂酶 和和 磷脂酶磷脂酶 活性。與活性。與 LPL的基同屬一組基因族。的基同屬一組基因族。 LPL的比較的比較 與與 LPL相似的特點：相似的特點：?兩者都具有水解兩者都具有水解 TG活性，活性， Ser 參與它們的活參與它們的活 性性 中心。中心。?兩者均帶正電，通過靜電作用與細胞表面帶負兩者均帶正電，通過靜電作用與細胞表面帶負 電的硫酸肝素蛋白聚糖（電的硫酸肝素蛋白聚糖（ HSPG）） 相結(jié)合。在相結(jié)合。在 肝素作用下釋放到血液中。肝素作用下釋放到血液中。?兩者分子中都具有兩條兩者分子中都具有兩條 N連接的糖鏈。連接的糖鏈。 與與 LPL的顯著差別的顯著差別?HTGL主要定位于肝臟，而主要定位于肝臟，而 LPL定位于肝外毛定位于肝外毛 細血管壁上細血管壁上 。?HTGL的活性不依賴的活性不依賴 apoCⅡⅡ?高鹽（高鹽（ 1mol/L）） 及魚精蛋白抑制及魚精蛋白抑制 LPL活性，而活性，而HTGL活性需高鹽環(huán)境，呈現(xiàn)抗魚精蛋白特性?；钚孕韪啕}環(huán)境，呈現(xiàn)抗魚精蛋白特性。?兩者兩者 作用底物作用底物 不同，不同， LPL底物是底物是 CM和和 VLDL， 而而 HTGL則是則是 CM殘粒、殘粒、 IDL和和 HDL等一些等一些 小小 顆粒的脂蛋白顆粒的脂蛋白 。?兩者具有不同的免疫原性兩者具有不同的免疫原性。：合成： 在肝實質(zhì)細胞內(nèi)合成的在肝實質(zhì)細胞內(nèi)合成的 。 必要條件：合成過程中酶蛋白的糖化及緊隨必要條件：合成過程中酶蛋白的糖化及緊隨 著的低聚糖化過程。著的低聚糖化過程。：分泌： 作用