【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 說(shuō)明成體干細(xì)胞普遍存在，問(wèn)題是如何尋找和分離各種組織特異性干細(xì)胞。成體干細(xì)胞經(jīng)常位于特定的微環(huán)境中。微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生一系列生長(zhǎng)因子或配體，與干細(xì)胞相互作用，控制干細(xì)胞的更新和分化。 3. 造血干細(xì)胞 造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來(lái)源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。造血干細(xì)胞的移植是治療血液系統(tǒng)疾病、先天性遺傳疾病以及多發(fā)性和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤疾病的最有效方法。在臨床治療中，造血干細(xì)胞應(yīng)用較早，在 20世紀(jì)五十年代，臨床上就開始應(yīng)用骨髓移植（ BMT）方法來(lái)治療血液系統(tǒng)疾病。到八十年代末，外周血干細(xì)胞移植（ PBSCT）技術(shù)逐漸推廣開來(lái)，絕大多數(shù)為自體外周血干細(xì)胞移植（ APBSCT），在提高治療有效率和縮短療程方面優(yōu)于常規(guī)治療，且效果令人滿意。與兩者相比，臍血干細(xì)胞移植的長(zhǎng)處在于無(wú)來(lái)源的限制，對(duì) HLA配型要求不高，不易受病毒或腫瘤的污染。 臍血干細(xì)胞移植成功為全世界更多的血液病及惡性腫瘤的患者帶來(lái)福音。 4. 神經(jīng)干細(xì)胞 關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞研究起步較晚，由于分離神經(jīng)干細(xì)胞所需的胎兒腦組織較難取材，加之胚胎細(xì)胞研究的爭(zhēng)議尚未平息，神經(jīng)干細(xì)胞的研究仍處于初級(jí)階段。理論上講，任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可歸結(jié)為神經(jīng)干細(xì)胞功能的紊亂。腦和脊髓由于血腦屏障的存在使之在干細(xì)胞移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，如：給帕金森氏綜合癥患者的腦內(nèi)移植含有多巴胺生成細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞，可治愈部分患者癥狀。除此之外，神經(jīng)干細(xì)胞的功能還可延伸到藥物檢測(cè)方面，對(duì)判斷藥物有效性、毒性有一定的作用。 實(shí)際上，到目前為止，人們對(duì)干細(xì)胞的了解仍存在許多盲區(qū)。 2022年年初美國(guó)研究人員無(wú)意中發(fā)現(xiàn)在胰腺中存有干細(xì)胞；加拿大研究人員在人、鼠、牛的視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了始終處于 “ 休眠狀態(tài)的干細(xì)胞 ” ；有些科學(xué)家證實(shí)骨髓干細(xì)胞可發(fā)育成肝細(xì)胞，腦干細(xì)胞可發(fā)育成血細(xì)胞。 隨著干細(xì)胞研究領(lǐng)域向深度和廣度不斷擴(kuò)展，人們對(duì)干細(xì)胞的了解也將更加全面。 21世紀(jì)是生命科學(xué)的時(shí)代，也是為人類的健康長(zhǎng)壽創(chuàng)造世界奇跡的時(shí)代，干細(xì)胞的應(yīng)用將有廣闊前景。 5. 干細(xì)胞應(yīng)用的基礎(chǔ) ——調(diào)控 干細(xì)胞的調(diào)控是指給出適當(dāng)?shù)囊蜃訔l件，對(duì)干細(xì)胞的增值和分化進(jìn)行調(diào)控，使之向指定的方向發(fā)展。 1) 內(nèi)源性調(diào)控 干細(xì)胞自身有許多調(diào)控因子可對(duì)外界信號(hào)起反應(yīng)從而調(diào)節(jié)其增殖和分化，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞不對(duì)稱分裂的蛋白，控制基因表達(dá)的核因子等。另外，干細(xì)胞在終末分化之前所進(jìn)行的分裂次數(shù)也受到細(xì)胞內(nèi)調(diào)控因子的制約。 a. 細(xì)胞內(nèi)蛋白對(duì)干細(xì)胞分裂的調(diào)控 干細(xì)胞分裂可能產(chǎn)生新的干細(xì)胞和分化的功能細(xì)胞。這種分化的不對(duì)稱是由于細(xì)胞本身成分的不均等分配和周圍環(huán)境的作用造成的。細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，特別是細(xì)胞骨架成分對(duì)細(xì)胞的發(fā)育非常重要。如在果蠅卵巢中，調(diào)控干細(xì)胞不對(duì)稱分裂的是一種稱為收縮體的細(xì)胞器，包含有許多調(diào)節(jié)蛋白，如膜收縮蛋白和細(xì)胞周期素 A。收縮體與紡錘體的結(jié)合決定了干細(xì)胞分裂的部位，從而把維持干細(xì)胞性狀所必需的成分保留在子代干細(xì)胞中。 b. 轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控 在脊椎動(dòng)物中，轉(zhuǎn)錄因子對(duì)干細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)非常重要。比如在胚胎干細(xì)胞的發(fā)生中，轉(zhuǎn)錄因子 Oct4是必需的。 Oct4是一種哺乳動(dòng)物早期胚胎細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，它誘導(dǎo)表達(dá)的靶基因產(chǎn)物是 FGF4等生長(zhǎng)因子，能夠通過(guò)生長(zhǎng)因子的旁分泌作用調(diào)節(jié)干細(xì)胞以及周圍滋養(yǎng)層的進(jìn)一步分化。 Oct4缺失突變的胚胎只能發(fā)育到囊胚期，其內(nèi)部細(xì)胞不能發(fā)育成內(nèi)層細(xì)胞團(tuán) 。另外白血病抑制因子（ LIF）對(duì)培養(yǎng)的小鼠 ES細(xì)胞的自我更新有促進(jìn)作用，而對(duì)人的成體干細(xì)胞無(wú)作用，說(shuō)明不同種屬間的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是不完全一致的。 2) 外源性調(diào)控 干細(xì)胞的分化還可受到其周圍組織及細(xì)胞外基質(zhì)等外源性因素的影響。 a. 分泌因子 間質(zhì)細(xì)胞能夠分泌許多因子，維持干細(xì)胞的增殖，分化和存活。有兩類因子在不同組織甚至不同種屬中都發(fā)揮重要作用，它們是 TGFβ家族和Wnt信號(hào)通路。比如 TGF家族中至少有兩個(gè)成員能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴干細(xì)胞的分化。最近研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ GDNF）不僅能夠促進(jìn)多種神經(jīng)元的存活和分化，還對(duì)精原細(xì)胞的再生和分化有決定作用。 GDNF缺失的小鼠表現(xiàn)為干細(xì)胞數(shù)量的減少，而 GDNF的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致未分化的精原細(xì)胞的累積。 Wnts的作用機(jī)制是通過(guò)阻止 βCatenin分解從而激活 Tcf/Lef介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)干細(xì)胞的分化。比如在線蟲卵裂球的分裂中，鄰近細(xì)胞誘導(dǎo)的 Wnt信號(hào)通路能夠控制紡錘體的起始點(diǎn)和內(nèi)胚層的分化。 b. 膜蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間的相互作用 有些信號(hào)是通過(guò)細(xì)胞 細(xì)胞的直接接觸起作用的。 βCatenin就是一種介導(dǎo)細(xì)胞粘附連接的結(jié)構(gòu)成分。除此之外，穿膜蛋白 Notch及其配體 Delta或 Jagged也對(duì)干細(xì)胞分化有重要影響。在果蠅的感覺(jué)器官前體細(xì)胞，脊椎動(dòng)物的胚胎及成年組織包括視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、骨骼肌和血液系統(tǒng)中， Notch信號(hào)都起著非常重要的作用。當(dāng) Notch與其配體結(jié)合時(shí)，干細(xì)胞進(jìn)行非分化性增殖；當(dāng) Notch活性被抑制時(shí)，干細(xì)胞進(jìn)入分化程序，發(fā)育為功能細(xì)胞。 c. 整合素（ Integrin）與細(xì)胞外基質(zhì) 整合素家族是介導(dǎo)干細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附的最主要的分子。整合素與其配體的相互作用為干細(xì)胞的非分化增殖提供了適當(dāng)?shù)奈h(huán)境。比如當(dāng) β 1整合素喪失功能時(shí)，上皮干細(xì)胞逃脫了微環(huán)境的制約，分化成角質(zhì)細(xì)胞。此外細(xì)胞外基質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié) β1整合素的表達(dá)和激活，從而影響干細(xì)胞的分布和分化方向。 3) 干細(xì)胞的可塑性 越來(lái)越多的證據(jù)表明，當(dāng)成體干細(xì)胞被移植入受體中，它們表現(xiàn)出很強(qiáng)的可塑性。通常情況下，供體的干細(xì)胞在受體中分化為與其組織來(lái)源一致的細(xì)胞。而在某些情況下干細(xì)胞的分化并不遵循這種規(guī)律。 1999年 Goodell等人分離出小鼠的肌肉干細(xì)胞，體外培養(yǎng) 5天后，與少量的骨髓間質(zhì)細(xì)胞一起移植入接受致死量輻射的小鼠中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌肉干細(xì)胞會(huì)分化為各種血細(xì)胞系。這種現(xiàn)象被稱為干細(xì)胞的橫向分化（ transdifferentiation）。關(guān)于橫向分化的調(diào)控機(jī)制目前還不清楚。大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為干細(xì)胞的分化與微環(huán)境密切相關(guān)?？赡艿臋C(jī)制是，干細(xì)胞進(jìn)入新的微環(huán)境后，對(duì)分化信號(hào)的反應(yīng)受到周圍正在進(jìn)行分化的細(xì)胞的影響，從而對(duì)新的微環(huán)境中的調(diào)節(jié)信號(hào)做出反應(yīng)。 6. 干細(xì)胞應(yīng)用 按分化潛能的大小，干細(xì)胞基本上可分為三種類型：一類是全能性干細(xì)胞，它具有形成完整個(gè)體的分化潛能。如胚胎干細(xì)胞（簡(jiǎn)稱 ES細(xì)胞），它是從早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分離出來(lái)的一種高度未分化的細(xì)胞系，具有與早期胚胎細(xì)胞相似的形態(tài)特征和很強(qiáng)的分化能力，它可以無(wú)限增殖并分化成為全身 200多種細(xì)胞類型，進(jìn)一步形成機(jī)體的所有組織、器官。另一類是多能性干細(xì)胞，這種干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但卻失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力，發(fā)育潛能受到一定的限制，骨髓多能造血