【文章內容簡介】 、親水性、溶解性、降解性等特性。? 常用的囊材為天然的, 半合成或合成的高分子材料? 1. 天然高分子囊材? 明膠? 阿拉伯膠? 海藻酸鹽? 殼聚糖（1）明膠：明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，聚合度不同的明膠具有不同的分子量，其平均分子量Mav在15 000~25 000之間。因制備時水解方法的不同，明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。 A型明膠的等電點為7~9，10g/L溶液25℃~； B型明膠穩(wěn)定而不易長菌，~，10g/L溶液25℃~。 兩者的成囊性無明顯差別，~s之間，可生物降解，幾乎無抗原性。通?？筛鶕幬飳λ釅A性的要求選用A型或B型，用于制備微囊的用量為20～100g/L。 （2）阿拉伯膠：一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20～100 g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料。（3）海藻酸鹽：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于有機溶劑；不同Mav產品的粘度有差異。也可與聚賴氨酸合用做復合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。研究各種滅菌方法對海藻酸鹽的影響：高溫滅菌（120℃、20 min）使其10g/L溶液的粘度降低64％；低溫加熱（80℃、30min）幾個循環(huán)時滅菌效果差，反而促使海藻酸鹽逐步斷鍵；用環(huán)氧乙烷滅菌也降低粘度并發(fā)生斷鍵；膜過濾除菌后的產物，其粘度和Mav都不變。（4）殼聚糖：殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內可溶脹成水凝膠。 ? 生物不降解囊材：（1）不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等；（2）可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇等。? 生物可降解囊材： 聚碳酯、聚氨基酸、PLA、PLGA、聚乳酸聚乙二醇嵌段工聚物（PLAPEG)、ε己內酯與丙交酯嵌段共聚物等。? 聚酯類是迄今研究最多、應用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內酯的聚合物。? PLA與PLGA經美國FDA批準，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。? 三、微囊的制備? 根據藥物、囊材的性質和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的方法。? （一）物理化學法? 本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phase separation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步 ? 1. 單凝聚法(simple coacervation)? 是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑（可以是強親水性電解質硫酸鈉水溶液，或強親水性的非電解質如乙醇 ），以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。沒固化之前可逆。? 2. 復凝聚法(plex coacervation)? 復凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據藥物性質適當加入潤濕劑。此外還應使凝聚相保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊性良好的必要條件。? 3. 溶劑非溶劑法(solventnonsolvent)? 在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應。? 4. 改變溫度法? 無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB (平均分子量Mav＝l05 )與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。 ? ? 從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(inliquid drying) 。? （二） 物理機械法 1. 噴霧干燥法(spray drying) 又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥，可得微囊。粒徑范圍通常5～600μm。 ? 影響因素:? 包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進出口溫度決定。囊心物比例應適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。? 2. 噴霧凝結法(spray congealing) ? 將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。 ? 3. 空氣懸浮法(air suspension) ? 亦稱流化床包衣法(fluidized bed coating)，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 ? 4. 多孔離心法(multiorificecentrifugal process) ? 利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進入固化浴固化（非溶劑、凝結、揮去溶劑）制備微囊的方法稱為多孔離心法。 ? （pan coating）? 利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。? 物理機械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。? 采用物理機械法時囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產中都認為是合理的。? （三）化學法? 利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應或縮合反應，產生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學法。? 特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學反應交聯(lián)固化。? 主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。 1. 界面縮聚法(interface polycondensation) ? 亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應。 ? 2. 輻射交聯(lián)法(chemical radiation) ? 利用60Co產生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。? 工藝簡單，一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。 ? 四、微球的制備? 微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體，藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1~250mm。? 目前產品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。? 微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。根據材料和藥物的性質不同可以采用不同的微球制備方法。? 微球制備主要技術 ? （一）明膠微球? 用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。 藥物(水溶性)和明膠的混合水溶液為水相 含乳化劑的油為油相 混合攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學交聯(lián)劑（如產生胺醛縮合或醇醛縮合反應），脫水（一般采用丙酮）可得粉末狀微球。其粒徑通常在1~100mm范圍內。 油相可采用蓖麻油、橄欖油或液狀石蠟等。油相不同，微球粒徑亦不相同。 不同交聯(lián)劑對微球質量也有影響，如用甲醛交聯(lián)形成的明膠微球表面光滑，而戊二醛交聯(lián)形成的微球表面有裂縫。這可能會對釋藥產生不同的影響。 ? （二）白蛋白微球? 白蛋白微球可用液中干燥法或噴霧干燥法制備。? 制備白蛋白微球的液中干燥法以加熱交聯(lián)代替化學交聯(lián)，使用的加熱交聯(lián)溫度不同（100～180℃），微球平均粒徑不同，在中間溫度（125~145℃）時粒徑較小。? 噴霧干燥法所得微球再進行熱變性處理，可得到緩釋微球。以噴霧干燥前的白蛋白的溶解度作為100％，％，再經120176。C熱變性處理124h，％、％、％、%。由于熱變性后白蛋白的溶解度降低，所以微球的釋放速率亦相應降低。? 目前國內已研制成功的白蛋白微球有順鉑、硫酸鏈霉素、米托蒽醌、左旋多巴、環(huán)磷酰胺等。 ? （三）淀粉微球? 淀粉微球系由淀粉水解再經乳化聚合制得。其微球在水中可膨脹而具有凝膠的特性，粒徑1~500mm，降解時間從數分鐘到幾小時。用于動脈栓塞的淀粉微球商品名Spherex，可混懸于生理鹽水中，在酶存在下水解半衰期為20~30min。? 淀粉微球可用甲苯、氯仿、液狀石蠟為油相，以脂肪酸山梨坦60為乳化劑，將20％的堿性淀粉分散在油相中，形成W/O型乳狀液，升溫至50～55℃，加入交聯(lián)劑環(huán)氧丙烷適量，反應數小時后，去除油相，分別用乙醇、丙酮多次洗滌干燥，得白色粉末狀微球，粒徑范圍2～50mm。以亞甲藍為模型藥物，可用二步法將藥物水溶液浸入空白微球中，亦可將藥物混懸在堿性淀粉的油相中，再制成微球，但載藥量以二步法為高 。? （四）聚酯類微球? 聚酯類微球可用液中干燥法制備。以藥物與聚酯材料組成揮發(fā)性有機相，加至含乳化劑的水相中攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃?。ㄒ嗫赏瑫r加熱）揮發(fā)除去有機相，即得微球。? 采用本法制備的有醋酸地塞米松聚丙交酯微球、利福平聚乳酸微球、氟尿嘧啶聚乳酸微球、胰島素聚3羥基丁酸酯微球、疫苗（破傷風、白喉、痢疾、乙肝等）PLGA微球、醋酸亮丙瑞林PLGA微球、霍亂疫苗PLAPEG微球、左炔諾孕酮PLAPEG微球、18甲基炔諾酮PLAPLGA微球、鹽酸醋丁洛爾（acebutolol hydrochloride）纖維素微球等。? （五）磁性微球? 首先用共沉淀反應制備磁流體。反應如下： Fe2++2Fe3++8OH →Fe3O4+4H2O 也有人用尿素代替NaOH。最近報道在高pH值和1% PVA條件下用類似的共沉淀法制備的磁流體Fe3O4特別穩(wěn)定。? 再制備含藥磁性微球。如取一定量明膠溶液與磁流體混勻，滴加含脂肪酸山梨坦85的液狀石蠟，經乳化、甲醛交聯(lián)、用異丙醇洗脫甲醛、過濾，再用有機溶劑多次洗去微球表面的液狀石蠟，再真空干燥、60Co滅菌，得粒徑為8~88mm的無菌微球。最后在無菌操作條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。 ? 五、影響粒徑的因素? 粒徑是衡量微粒質量的重要指標，直接影響藥物的釋放、生物利用度、載藥量、有機溶劑殘留量以及體內分布與靶向性等。影響微粒粒徑的因素有：1．囊心物的大小 2．囊材的用量 3．制備方法 4．制備溫度 以乙基纖維素為囊材的茶堿微囊，囊心物與囊材的重量比為1:1，甲苯石油醚為1:4，采用溶劑非溶劑法，攪拌速率380 r/min，成囊溫度分別用0176。C、40176。C，微囊粒徑分布如下：5．攪拌速率 在一定速度范圍內，高速攪拌粒徑較小，低速攪拌粒徑較大。血紅蛋白微球在800r/，而采用乳勻機時，由于其轉速高。高速攪拌產生大量氣泡有時會降低微囊的產量和質量。6．附加劑的濃度 在一定攪拌速率下，%與5%的脂肪酸山梨坦85，前者可得小于100mm的微囊，后者則得小于20mm微囊。附加劑的用量在一定范圍內有如上趨勢，但不可無限制加大。7．囊材相的粘度 一般地講，微囊的平均粒徑隨最初囊材相粘度的增大而增大，降低粘度可以降低平均粒徑。 ? 六、微囊與微球中藥物的釋放及體內轉運 （一）藥物的釋放速率與機制 1．擴散 藥物在不溶性囊壁中擴散，是物理過程。即微囊進入體內后，體液向微囊中滲入而逐漸溶解微囊中的藥物并將藥物擴散出囊壁。藥物釋放首先是已溶解或粘附在囊壁中的少量藥物發(fā)生初期的快速釋放，稱為突釋效應（dumping或burst effect），然后才是囊心物溶解成飽和溶液而擴散出微囊。2．囊壁的溶解 囊壁溶解屬于物理化學過程，但不包括酶的作用。其速率主要取決于囊材的性質、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。另外，囊壁還可能由于壓力、剪切力、磨損等而破裂，引起藥物的釋放。3．囊壁的消化與降解 這是在酶作用下的生化過程。當微囊進入體內后，囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消化與降解成為體內的代謝產物，同時使藥物釋放出來。用合成的生物可降