天然抗炎藥應用的一個新思路(編輯修改稿)
2025-02-03 19:16 本頁面
【文章內容簡介】 司匹林、醋氨酚等，持續(xù)應用胃腸道毒副作用大。一項評估認為它與英國每年 1000人的死亡有關 [18]。據統(tǒng)計 ,近 25%的 NASAIDs治療者會發(fā)生胃潰瘍，其中 12%～ 15%因其副作用而死亡 [19]。 ? COX2選擇性抑制劑較 NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛作用明顯，胃粘膜損害較少出現，但大劑量或持續(xù)應用較長的時間仍然有較大副作用，如改變血管特性，增加血栓形成，引發(fā)心臟病和中風等 [21]。 Rofecoxib是獲得美國FDA批準的一種 COX2選擇性抑制劑，因為與安慰劑比較增加了嚴重心臟病和中風發(fā)作的危險，于 2022年 9月31日被迫從市場上撤回 [22]。 ? Zileuton是一種 5LOX抑制劑 ,臨床研究顯示它能較好改善哮喘 [35]，但對過敏性鼻炎、風濕性關節(jié)炎和腸炎等療效不理想，對結腸炎無效。 Zileuton的副作用是能引起大約 4%的病人肝酶升高 [35]；引起哮喘病人血栓素的升高和血小板的聚集，并且存在導致心血管病的危險 [36]。 ? 隨著研究的深入，很多研究人員認識到控制慢性炎癥和自由基損傷，預防癌癥等疾病，需要從多重途徑著手聯合用藥。 ? 例如 阿斯匹林能抑制 COX2的表達，可用于治療風濕性關節(jié)炎，但劑量大，易引起胃出血，研究發(fā)現，用維生素 E與 阿斯匹林聯用能產生增效作用，較大地減少阿斯匹林劑量減少毒性 [25]。 ? 在炎癥的產生病理變化中，多種氧化酶的活動是緊密相關聯的。例如由 XOD催化產生的自由基 (ROS)能強烈地活化細胞內的 5LOX， 5 LOX又催化 LOX途徑新的炎癥介質產生 [26]；花生四烯酸代謝有 COX和 LOX兩個途經，任何一個途徑都能導致炎癥介質的產生和使病程惡化 [14]。 ? 證據顯示，單純使用 5LOX抑制劑，使花生四烯酸轉移到了 COX通道，只有 COX2和 5LOX都被抑制時，炎癥介質產生的通道才能被完全關閉 [37]。一種理想的控制炎癥的方法即同時抑制 COX和LOX，最大化抗炎效果。 ? 研究發(fā)現， COX2不僅由 COX信號通道調控，而且有一個由可誘導的一氧化氮合酶 iNOS調控的網絡 [55]， iNOS 及其誘導的 NO對一半數量的前列腺素產生以及 COX2的活化是有責任的。 ? 2022年一篇 《 科學 》 上的論文報道 [56] iNOS的炎癥信號通道是與COX2通道相交叉的， iNOS蛋白結合 COX2的位點與其活性端點相近，因此，抑制 iNOS的藥物也能阻斷 iNOS與 COX2的結合，同時降低前列腺素的形成。 ? 這項研究的意義在于，鎖斷 iNOS COX2結合點的藥物，可能重新挽救 COX2抑制劑，使它們能在協(xié)同用藥中，在較低的劑量安全地發(fā)揮作用。 ? 近年，有研究發(fā)現 COX抑制劑黃芩提取物和 LOX抑制劑兒茶提取物的混合物能較好降低實驗動物的炎癥、恢復功能 [ 60]，這為我國天然抗炎藥物的應用，提供了很好的思路。 炎癥消散劑和組織保護劑是 21世紀新的抗炎藥研發(fā)方向 ? 直到最近十年，人們還一直以為炎癥消散只是一個被動的過程 [2]。 ? 很多證據指出，在急性炎癥發(fā)作后內源性的介質主動參入了促進炎癥的消散過程（ resolution），這些介質包括Lipoxins, resolvins and protectins8, 9 ? Lipoxins（ 脂氧素）是最早被發(fā)現的具有抗炎和促消散雙重活性的介質14, 28， 早在 1993年它們被發(fā)現能減少噬中性粒細胞進入炎癥位置 [3] ， 2022年在炎癥反應的局部和反應的過程中被分離出來 [4] 。 ? LXA4 和 ATL 是最先被發(fā)現的脂氧素， LXA4由花生四烯酸通過脂氧化酶途徑在多型核細胞（ PMN）等 細胞 細胞的相互反應中產生 4. ? ATL
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