預(yù)防醫(yī)學(xué)]毒理chapter6-115版(編輯修改稿)
2025-01-31 18:32 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 組死亡率＞ 80%。 46 計算公式如下 m=Xk i (∑) pqS m in? ?式中： m—— lgLD50。 i—— 相鄰兩劑量組之對數(shù)劑量差值 Xk—— 最大劑量的對數(shù)值 p—— 死亡率 q—— 存活率（ 1 p ） ∑p—— 各劑量組死亡率總和 n—— 每組動物數(shù) 47 舉例：小鼠經(jīng)口給予某種化學(xué)毒物染毒，劑量和死亡動物數(shù)結(jié)果見表： 組別 劑量 動物數(shù) (n) 死亡數(shù)(只 ) 死亡率 (p) 存活率(q) mg/kg 對數(shù) 1 10 0 2 10 2 3 10 5 4 10 7 5 10 9 i= ∑p= 48 LD50的計算方法： ? m=Xk i (∑) lgLD50=() = ? = lgLD50及其 95%可信限為： 177。 LD50及其 95%可信限為： ？ pqS m in? ?49 又稱“ 3R”法，即 : 優(yōu)化（ refinement） :試驗(yàn)方法和技術(shù)， 減少（ reduction）： 受試動物的數(shù)量和痛苦， 取代（ replacement）： 整體動物試驗(yàn)的方法。 （二）急性毒性替代試驗(yàn) 50 ?固定劑量法 ?急性毒性分級法 ?上 下移動法 51 固定劑量法（ fixed dose procedure） 觀察終點(diǎn)： ? 不以死亡為觀察終點(diǎn) ， 而是以出現(xiàn) “ 明顯毒性 ”作為觀察終點(diǎn) 。 染毒劑量： ? 50、 500mg/kg， 最高限量是 2022 mg/kg。 52 固定劑量法 具體方法：試驗(yàn)分為 2個階段進(jìn)行 。 預(yù)實(shí)驗(yàn)階段： 正式試驗(yàn)階段： 53 固定劑量法和經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)的比較 毒性反應(yīng)無明顯差異； 毒性分級基本一致； 固定劑量法可以獲得較全面的危險度評價資料 。 54 固定劑量法 優(yōu)點(diǎn)： 所用動物數(shù)少 測定一個化合物的 LD50， 固定劑量法平均用大鼠 ， 經(jīng)典方法平均用大鼠 。 動物死亡率低 。 55 急性毒性分級法 （ acute toxic class method ） 觀察終點(diǎn)： 以死亡為終點(diǎn)； 染毒劑量： 2 200、 2022mg/kg； 實(shí)驗(yàn)動物： 嚙齒類，首選大鼠。 56 急性毒性分級法 具體方法： 從 2 200、 2022mg/kg3個固定劑量中選擇一個劑量開始進(jìn)行試驗(yàn) ， 每階段 3只動物 ， 根據(jù)死亡動物的數(shù)量來判定大致的 LD50值范圍 ， 直接進(jìn)行危害評估和毒性分級 。 57 急性毒性分級法 結(jié)果判斷： 不需要進(jìn)一步試驗(yàn)進(jìn)行分級； 下一階段以相同劑量的另一種性別試驗(yàn)； 下一階段以較高或較低的劑量水平進(jìn)行。 優(yōu)點(diǎn)： 所用動物數(shù)少。 58 上 下移動法 （ up/down method） 觀察終點(diǎn)： 以死亡為終點(diǎn)，但也可以觀察不同的終點(diǎn)。 具體方法： 用 1只動物序貫進(jìn)行，觀察 48h，不死亡，下一只提高一檔劑量，死亡，就降一檔劑量做。但每一只存活動物都需觀察至 14d，后期死亡動物在統(tǒng)計結(jié)果時也要記為死亡。 59 上 下移動法 劑量設(shè)計： ? 推薦采用劑量序列 、 、 、 5 17550、 2022或 5000mg/kg； ? 具體從哪個劑量開始，要參照已有的資料。 ? 對于無毒性資料可以參考，推薦從 175mg/kg開始。 60 上 下移動法 試驗(yàn)終止的條件： 設(shè)立了 3種實(shí)驗(yàn)可以終止的判斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足其中之一即應(yīng)停止進(jìn)一步的動物試驗(yàn)。 優(yōu)點(diǎn)： 動物數(shù)量少，只需要 6~9只動物。 61 ? 1995年 Lipnick等比較了上下法 、 固定劑量法和經(jīng)典法 ， 上下法和經(jīng)典法一致性為23/25， 上下法與固定劑量法一致性為 16/20。上下法需單性別動物 6~10只 ， 少于另兩種方法 。 三種替代方法的比較 62 （三） LD50應(yīng)用中的有關(guān)問題 LD50的意義 LD50的局限性 63 LD50的意義 ? 標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度 ， 評價藥物對機(jī)體毒性的大小 ， 比較不同藥物毒性的大??； ? 計算藥物的治療指數(shù) ， 藥效劑量和毒性劑量的距離； ? 為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考； 64 LD50的意義 ? 通過比較不同途徑的 LD50
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