激素作用的分子機(jī)理(編輯修改稿)
2025-06-15 02:59 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ○ ● ○ cAMP(CRE) 反應(yīng)元件 ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ TPA(TRE) 反應(yīng)元件 亮氨酸 cAMP反應(yīng)元件 結(jié)合蛋白 結(jié)合區(qū) (DBD) 引入并激活 cJun和 cFos轉(zhuǎn)錄因子 膜受體的 PKAcAMP反應(yīng)元件 (CRE)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與 PKCTRA反應(yīng)元件 (TRE)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交互作用 (cross talking) 36 ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ Leucines ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ ● ○ Activation Domain Zipper Region DNABinding Region NH2 NH2 COOH COOH DNA CREBCRE 結(jié)合機(jī)理 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白二聚體及其如反應(yīng)元件的相互作用 37 PKA對 β2受體活性的調(diào)節(jié) PKA使 β2受體胞內(nèi)域磷酸化，使其與 G蛋白解偶聯(lián) 38 脂類第二信使及其轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 進(jìn)展迅速 ?第二信使： ?三磷酸肌醇 (IP3) ?二脂酰甘油 (DAG) ?其它： ?P膽堿 ?磷脂酰肌醇 3,4,5三磷酸 (PtdIns (3,4,5)P3) ?花生四烯酸 ?神經(jīng)酰胺 ?磷酸鞘氨 ?鞘氨醇磷酸膽堿等 39 途 徑： P3 + DAG 激素與其膜受體結(jié)合 使其偶聯(lián)的 G蛋白 α(Gq)活化 激活磷酯酶 Cβ(PLC β) 使磷脂酰 肌醇 (4,5)二磷酸 水解 40 經(jīng)磷脂酶 C(PLC)催化一磷脂酰肌醇 4,5二磷酸水解產(chǎn)生1,4,5三磷酸肌醇 (1,4,5,IP3)和二酯酰甘油 (DAG) P PPIPLC FA2 FA1 O O O O OPO3 OPO3 PI(4,5)P2 4,5二磷酸磷脂酰肌醇 H2O OPO3 OPO3 I1,4,5P3 1,4,5三磷酸肌醇 239。M 1,2DAG 1,2二酰莖甘油 239。M 磷脂酶 C(PLC) 水解 OPO3 FA2 FA1 OH + 部分脂類第二信使的產(chǎn)生和化學(xué)結(jié)構(gòu) 41 P PCPLC FA2 FA1 O O O O PCH 磷脂酰膽堿 Phosphocholine PC 239。 M 磷酸膽堿 1,2DAG H2O 水解 PCPLC FA2 FA1 OH + 經(jīng)膽堿磷脂酶 (PCPLC)催化磷脂酰膽堿 (PCh)水解為磷酸膽堿和 DAG CH2 CH2 N+ (CH3 ) 3 OPO3 CH2 CH2 N+ (CH3) 3 部分脂類第二信使的產(chǎn)生和化學(xué)結(jié)構(gòu) 42 P PCPLD FA2 FA1 O O O O PC 磷脂膽堿 239。 M choline 膽堿 PLdA 磷脂酸 H2O 水解 PLD FA2 FA1 OH + 經(jīng)磷脂酶 D(PLD)催化磷脂酰膽堿水解為膽堿和磷脂酸 CH2 CH2 N+ (CH3 ) 3 OH CH2 CH2 N+ (CH3) 3 部分脂類第二信使的產(chǎn)生和化學(xué)結(jié)構(gòu) 43 IP3↑IP與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上 IP3受體 (即 Ca++通道結(jié)合、使 Ca ++通道開放 ) ↓ 進(jìn)入胞漿而 ↑ ↓ 鈣調(diào)素 (CaM) 一系列生物效應(yīng)： ?多種酶性 ↑ ?細(xì)胞骨架成分－分泌 ↑ ?依賴 Ca ++ － CaM蛋白激酶活性 ↑ DAG↑→激活蛋白激酶 C(PKC或 C激酶 ) 44 PKC有多種亞型 (Subtype)和異形體 (isoform) ?尋常 PKC(CPKC) ?α ?β βII對 Ca++和 γDAG依賴 ?新 PKC(nPKC) ?δ ?ε ?η對 DAG依賴 ?θ不依賴于 Ca ++ ?μ ?非典型 PKC(aPKC)： ξ和 ν， 對 Ca ++和 DAG均不依賴 45 PKC活化后的生物效應(yīng) ?細(xì)胞骨架成分磷酸化，功能改變 ?Raf磷酸化 →激活 RafMapKKMAPK信號傳遞途徑 ?調(diào)節(jié)多功能轉(zhuǎn)錄因子 NFKB活性 ?使轉(zhuǎn)錄因子 fos / jun表達(dá) ↑而又磷酸化影響基因的轉(zhuǎn)錄 46 M1AChR α1BAR βγ Gαq PTK PKC Ca++ Calmodulin GTP Ras Raf MEK ERK 1/2 GDP Sos P SH3 Grb2 SH2 SH3 Shc SH2 M1AChR α1BAR βγ Gαq PLCβ PKC IP3 + DAG PIP2 47 親脂性激素作用的分子機(jī)理 ?核受體的結(jié)構(gòu) ?核受體超家族： 1988， Evans ?成員：類固醇激素 (糖皮質(zhì)激素、雌孕激素、雄激素等 )、甲狀腺激素、維生素 D3和維甲酸受體，已逾 150個(gè) (75%屬孤兒受體 orphan receptor) ?有相應(yīng)配體者：該配體調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄因子 ?無相應(yīng)配體者：一種組成性 (constitutive)轉(zhuǎn)錄激活 / 阻遏因子 48 ?核受體超家族： ?類固醇受體家族： GR、 MR、 AR、 ER、PR ?甲狀腺激素 / 維甲酸 / 維生素 D受體家族 ?核受體： ?配體依賴性核受體 ?孤兒受體： ?有配體但未發(fā)現(xiàn) ?無配體：組成性轉(zhuǎn)錄因子 49 ?亞型 (subtype)： 不同基因編碼同一種受體，如 RARα、 RARβ、 RARγ等 ?異形體 (isoform)：同一種基因由于選擇性啟動子和 / 或 mRNA選擇性剪接而產(chǎn)生不同產(chǎn)物如 RARα RARα2 50 hGR 人糖皮質(zhì)激素受體 777 hPR 人尿激素受體 DNA LIGAND 934 hVDR 維生素 D受體 β hTR α 人甲狀腺激素受體 hER 人雌激素受體 hMR 人鹽皮質(zhì)激素受體 hAR 人雄激素受體 919 984 595 490 456 427 hRAR α 維甲酸受體 462 β 448 γ 454 hRXRα 462 hEAR1 614 hERR2* hERR1* mNUR77 mH2RIIBP 403 446 601 521 433 dE75A 1237 dTLL 543 dSVP 508 hEAR3/COUPTF hEAR3 dUSP/2C/CF1 423 452 孤 兒 受 體 主要核受體的結(jié)構(gòu) 51 核受體的進(jìn)化
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