【文章內(nèi)容簡介】 氧化失衡、炎癥反應(yīng)、蛋白酶 /抗蛋白酶失衡 與細(xì)胞凋亡 等因素在 COPD 發(fā)病機制中起著重要的作用 ， 吸煙是 COPD 發(fā)病的最主要原因，約 8090%以上的 COPD 患者源于吸煙。香煙及 /或污染空氣中的有害物質(zhì)刺激易感人群氣道 炎癥 細(xì)胞等釋放大量（前）炎因子和蛋白酶類，導(dǎo)致肺內(nèi)氧化 /抗氧化失衡、蛋白酶 /抗蛋白酶失衡等一系列改變，最終出現(xiàn)慢性支氣管炎和肺氣腫 。COPD 患者存在遺傳易感因素，僅約 1520%的吸煙人群（我國為 24%）最終患COPD。 ?1抗胰蛋白酶缺乏是最早認(rèn)識的 COPD 發(fā)病的遺傳易感因素，但進一步研究發(fā)現(xiàn)只有不到 1%COPD 患者存在 ?1抗胰蛋白酶缺乏，說明 COPD 是多基因相關(guān)性疾病。 COPD 患者最重要的并發(fā)癥是低氧性肺動脈高壓（ HPH）與慢性肺源性心臟病， 肺動脈高壓無論在男性還是女性都是主要致死原因。不同種類的、多重基因、分子和體液異常都參與了肺動脈高壓的發(fā)病機制。一些異常改變，如骨形成蛋白II 型受體 （ BMPR2） 突變可以出現(xiàn)在所有的血管平滑肌細(xì)胞中，然而發(fā)病時僅出現(xiàn)在肺動脈血管床，在存在 BMPR2 和 5羥色胺受體 （ 5HTT） 遺傳性突變的基礎(chǔ)上伴隨著電壓 門控 K+（ KV） 通道突變，將激發(fā)嚴(yán)重的肺動脈高壓。增殖與凋亡之間的平衡失調(diào) ， 以及血管收縮引起血管張力紊 亂，將導(dǎo)致遠(yuǎn)端的肺小動脈中層肥厚、血管管腔狹窄、 PVR 增加以及肺動脈高壓形成。但是，其準(zhǔn)確的機制仍然需要進一步研究。 呼吸肌的功能狀況直接影響 COPD 病情發(fā)展與預(yù)后，因此呼吸肌生理和病理生理學(xué)研究成為 COPD 研究領(lǐng)域的熱點之一。近年來，建立了一系列呼吸肌功能檢查指標(biāo)，使一些因呼吸肌功能不全所致的氣促和呼吸衰竭得到診斷，呼吸肌二、 國內(nèi)外該學(xué)科（領(lǐng)域）最新進展 14 功能檢查也從單純檢測呼吸肌力量發(fā)展到同時檢測呼吸肌力量和耐力，發(fā)展了一系列呼吸肌疲勞的診斷方法。呼吸肌功能檢查從原來的必須依賴病人合作所測的指標(biāo)發(fā)展到獨立于病人努力程度的指標(biāo)（如顫抽性跨 膈肌壓，膈肌動作電位），使結(jié)果更客觀。其發(fā)展趨勢是建立完善的呼吸肌功能檢查項目，包括機械功能（如收縮力，耐力）和電功能（如膈肌動作電位 ， 自主呼吸膈肌肌 電 ），對累及呼吸肌的神經(jīng)肌肉疾病的診斷，不明原因氣促的診斷有重要價值，對探討呼吸衰竭的原因，研究呼吸肌疲勞有重要意義。 COPD 患者肺功能特別通氣功能均受到不同程度的影響， 慢性阻塞性肺疾病全球 防治 創(chuàng)議 （ GOLD） 將肺功能檢查定為診斷 COPD 的金標(biāo)準(zhǔn) 。 但是，肺功能檢查并未受到廣泛認(rèn)識，我國僅有 %的 COPD 患者進行過肺功能檢查，加強肺功能研究十分必要。目前在 肺功能檢查上強調(diào)檢查技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，并相應(yīng)制訂了檢查規(guī)范，我國至今尚無有關(guān)的檢查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，影響到檢查質(zhì)量和臨床上的應(yīng)用。肺功能發(fā)展方向包括開發(fā)新的（如超聲技術(shù)、體表流量傳感技術(shù)）呼吸流量/容量傳感器及檢查儀器；開發(fā)減少受試者配合需求的檢查技術(shù)（如靜息呼吸狀態(tài)下的氣道阻力測定、負(fù)壓吸引呼氣流量技術(shù)）；開發(fā)遠(yuǎn)程監(jiān)護技術(shù)等。臨床工作中的許多問題 ， 如肺功能如何評估外科手術(shù)中的風(fēng)險及預(yù)測指標(biāo)、肺功能如何應(yīng)用于肺康復(fù)（特別是慢性阻塞性肺疾病等慢性肺功能損害）中的運動處方的設(shè)定和指導(dǎo)等都沒有得到很好解決，需要系統(tǒng)研究。 流行病學(xué)及易感因素 COPD 是一種常見的慢性呼吸系疾病，患病人數(shù)多，病死率高，嚴(yán)重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量。 COPD 患病率整體呈上升趨勢，歐洲 40～ 69 歲人群COPD 的患病率為 %， 1998 年美國成年人 COPD 患病率為 %。 1965 年～1998 年間，全美 COPD 的患病率上升 163%，是唯一呈持續(xù)上升的常見病。 2020年 WHO 估計全世界有 274 萬 人死于 COPD。 本實驗室近期完成的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示， 我國 40 歲以上人群 COPD 患病率為 %。全國 COPD 患者 約有 2500萬。在我國城市人口十大死 因中呼吸疾?。ㄖ饕?COPD）占 %，居第四位，在農(nóng)村占 %，居第一位，全國每年因 COPD 死亡的人數(shù)達(dá) 100 萬，致殘人數(shù)達(dá) 5001000 萬。 COPD 的危險因素包括遺傳和環(huán)境 兩類，其中吸煙是引起 COPD 的主要危險二、國內(nèi)外該學(xué)科（領(lǐng)域）最新進展 15 因素，粉塵和理化刺激因子與 COPD 關(guān)系密切。都市污染的急劇增加、空氣中微粒的濃度與 COPD 的死亡率和住院率增加有關(guān)，慢性暴露（空氣污染）與慢性支氣管炎和肺氣腫的增加相關(guān)。長期暴露于污染空氣中的兒童肺功能發(fā)育遲緩，成人的肺功能下降更快。近年來，室內(nèi)空氣污染與 COPD 患病率的聯(lián)系日益受到關(guān)注 。面包烘烤、地毯編織、生物燃料是肺疾病的重要危險因素，家禽飼養(yǎng)、使用煤油、氣體燃料是相對危險因素。取暖造成的污染與 COPD 患病率有關(guān)，居室環(huán)境的灰塵污染也可引起 COPD 的發(fā)生。 預(yù)防和治療 COPD 早期干預(yù)對減緩患者肺功能下降、降低死亡率等具有重要意義。早期診斷是早期干預(yù)的關(guān)鍵。目前 COPD 漏診率很高，尤其在農(nóng)村，大多數(shù) COPD病人都是在出現(xiàn)中重度癥狀和體征后才被診斷。法國一項調(diào)查顯示，慢性支氣管炎患者中只有 44%進行過肺功能檢查 ， 有呼吸道癥狀的伊朗人群中 %有氣流受限（ FEV1/FVC70%） ，其中只有不到 25%的病人以前診斷過慢性支氣管炎或COPD。 合理的治療對緩解病情，提高生活質(zhì)量十分重要。支氣管舒張劑在 COPD癥狀治療中起主要作用?？鼓憠A能藥物不良反應(yīng)少，長期應(yīng)用無耐受性，是治療有持續(xù)癥狀的 COPD 患者的第一線藥物 ， ?2受體激動劑被認(rèn)為是目前最有效的支氣管擴張劑，作用快而強，其長效制劑或控釋片對緩解夜間與清晨癥狀有效。黃嘌呤類藥物擴張支氣管作用相對較弱，近年研究表明茶堿具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，能增加呼吸肌收縮力和耐受力，增加心肌收縮力，降低血管阻力和利尿等，因此，我國仍將其作為第一線藥 物使用。吸入糖皮質(zhì)激素加長效 ?2受體激動劑及噻托溴氨聯(lián)合治療 COPD 不但有疊加作用，還有協(xié)同作用，效果較好。 預(yù)防緩解期病人的急性發(fā)作是 COPD 早期干預(yù)的重要內(nèi)容?？ń槊缍嗵呛怂?、流感疫苗具有預(yù)防 COPD 患者呼吸道感染的作用。避免暴露環(huán)境危險因素如吸煙和職業(yè)粉塵接觸，改良居住環(huán)境，使用污染少的燃料可降低 COPD 的患病率。目前我國在 COPD 早期系統(tǒng)防治方面尚缺乏成熟方案，值得深入研究。 （ 四 ） 支氣管肺癌 發(fā)病機制 化學(xué)致癌 二、 國內(nèi)外該學(xué)科（領(lǐng)域）最新進展 16 職業(yè)和生活環(huán)境中存在許多可引起肺組織和細(xì)胞癌變的有害化學(xué)物質(zhì)，如多環(huán)芳烴、 NNK、鎳等。目前認(rèn)為化學(xué)因素引起肺癌的機理是一個多因素、多基因參與的多階段過程。人們接觸的大多數(shù)化學(xué)致癌物均是間接致癌物，它們在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過酶系統(tǒng)的代謝激活，形成終致癌物。終致癌物與 DNA、 RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合而導(dǎo)致它們的損傷，從而引起細(xì)胞的癌變。本實驗室 證實苯并芘、二惡英、鎳、鎘等化學(xué)物致癌作用與多個癌基因和抑癌基因突變有關(guān)，發(fā)現(xiàn)了幾個特異性的癌基因或基因序列。 由于環(huán)境中間接致癌物需要通過酶介導(dǎo)的代謝活化而形成終致癌物，所以遺傳因素對酶體系活性的影響將影響到終致癌物的代謝活化。近年來有大量的研究文獻報道致癌物代謝和 DNA 修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系，為闡明癌變通路以外的基因變異對腫瘤易感性的影響提供了重要依據(jù)。 早期篩查與診斷 肺癌診斷和預(yù)后主要的挑戰(zhàn)是早期檢測原發(fā)腫瘤和復(fù)發(fā)。目前國際上主要的肺癌篩查項目主要是以低劑量螺旋 CT 聯(lián)合其它方法進行肺癌篩查，但是目前國內(nèi)外進行的低劑量螺旋 CT 肺癌篩查項目并沒有降低肺癌的死亡率 ， 肺癌篩查的入選標(biāo)準(zhǔn)以及發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)時如何干預(yù)都是需要確定的問題。肺癌篩查對象的確定需要建立一個風(fēng)險評估體系，風(fēng)險可以是年齡、吸煙史、肺癌家族史，以及職業(yè)接觸史這些因素的函數(shù)，其 他的生理指標(biāo)（如肺功能和染色體脆性分析）也可幫助風(fēng)險評估?；驕y試，如識別某種代謝酶基因的多態(tài)性是目前國際上的研究熱點?；虮磉_(dá)模式的信息可以潛在幫助決定哪些通過 CT 掃描 發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)需要被切除，哪些結(jié)節(jié)可以繼續(xù)隨訪。 侵襲與轉(zhuǎn)移的機理 肺癌的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌高死亡率的主要原因。肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移主要涉及肺癌細(xì)胞的黏著、基質(zhì)成分的降解、肺癌細(xì)胞的遷移步驟等，肺癌細(xì)胞對外基質(zhì)的降解是肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的必要條件。目前的研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMPs）是最重要的一種，在調(diào)節(jié) ECM 內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程中起著至關(guān)重要 的作用，影響著腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，因此對 MMPs 的研究成為了目前全球?qū)δ[瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要研究熱點之一。 二、國內(nèi)外該學(xué)科（領(lǐng)域）最新進展 17 基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMPs）是一類多重結(jié)構(gòu)域、鋅依賴型的蛋白質(zhì)水解酶，目前發(fā)現(xiàn)有 24 種，其中有 6 個 MMPs 家族的蛋白錨定于細(xì)胞膜的表面，被稱為膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（ MTMMP），在多種人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn) MTMMP 有較高的表達(dá)。目前的研究已經(jīng)對膜型金屬蛋白酶（ MTMMP）的功能進行了初步的定義， 裴端卿博士首先提出了金屬蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)被激活的原理 ，因此進一步揭示膜型金屬蛋白酶的多重功能、調(diào)控方式、及 MTMMP 家族蛋白之間的相互作用等方面 在 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的影響，將成為未來研究的發(fā)展重點，這 為我們開發(fā)用于腫瘤治療的 MTMMP 小分子抑制劑奠定 了 重要的理論基礎(chǔ)和線索。 生物靶向治療 在肺癌的臨床治療方面，以肺癌生物靶向治療進展最大。表皮生長因子受體（ EGFR） 和腫瘤血管生成為靶點的藥物已使很多東方人種肺癌患者受惠。目前國內(nèi)外學(xué)者都在這方面進行深入研究，其中以 EGFR 和 VEGF 為靶點的藥物占總數(shù)的 60%，共計 80 多種，其中肺癌生物靶向治療藥物約有 50 多種。 目前由于國際上靶向藥物臨床治療結(jié)果的跨越式進步，促使了生 物靶向藥物研發(fā)飛速發(fā)展，但是同時也帶來了一些問題。在西方國家應(yīng)用 Iressa 治療肺癌基本無效，而在東亞卻有較好的治療效果，通過對其作用靶點 EGFR 基因的研究，發(fā)現(xiàn)外顯子 1821 的突變決定對 Iressa 的反應(yīng)率和效果。因此如何預(yù)測肺癌患者生物靶向治療敏感性已成為國際上研究的熱點。 通過候選基因及基因組方法發(fā)現(xiàn)肺癌累計 20 種以上克隆起源和后生性階梯式改變的證據(jù)，這些改變包括經(jīng)典的腫瘤抑制基因異常失活和生長啟動癌基因的過度激活，為研究肺癌靶向治療效果提供了基礎(chǔ)。 鑒于上述遺傳學(xué)的差異，外國公司開發(fā)的靶向藥物對于 我國的肺癌可能出現(xiàn)不同的反應(yīng)和效果，因此我國迫切需要研究中國人種的肺癌靶向藥物。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用的新型抗癌藥物已成為當(dāng)今我國抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶（ PTKs）功能的失調(diào)能夠引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物研發(fā)成為國際上的一個二、 國內(nèi)外該學(xué)科（領(lǐng)域）最新進展 18 熱點，各國藥物開 發(fā)機構(gòu)在該方面投入了大量的人力物力。 由于 EGFR 基因突變的發(fā)生率在東西方 非小細(xì)胞肺癌 （ NSCLC） 患者中存在差異，而且有些突變可以導(dǎo)致肺癌患者對酪氨酸激酶抑制劑不敏感甚至耐藥，有必要對中國人群 NSCLC 的 EGFR 基因異常進行篩查，從而了解中國 NSCLC患者 EGFR 異常的特點。這對于研究腫瘤發(fā)生的機制和個體化用藥，尤其對研制針對中國 NSCLC 人群的以 EGFR 為靶點的新型小分子抑制劑都有非常重要的意義。 裴端卿課題組在中國 NSCLC 患者 EGFR 突變的篩查工作取得了初步結(jié)果，證實中國肺癌患者 EGFR 基因酪氨酸 激酶區(qū)同樣存在突變，但與國外文獻報道有所不同。這些結(jié)果提示，可能存在特有的突變譜。這種中國人群特有的 EGFR 基因突變譜將指導(dǎo)我們研究開發(fā)下一代 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制劑，從而開發(fā)更具有針對中國人群特點的抗癌靶向基因治療藥物。 抗血管生成治療針對的是迅速增殖的基因相對穩(wěn)定腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，與化療針對的肺癌組織細(xì)胞不同 ，不易發(fā)生耐藥?？寡軆?nèi)皮生長因子單克隆抗體有Bevacizumab 等， 2020 年 NCCN 肺癌指引已將 2020 年上市的 Bevacizumab 其列為轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)治療首選的藥物 ， 研究細(xì)胞通路找到可以 預(yù)測患者反應(yīng)率及其他獲益的標(biāo)記物目前正在進行中。 個體化預(yù)后評估體系 基于這些靶向藥物作用的細(xì)胞通路研究而產(chǎn)生了不同于目前預(yù)測肺癌生存期的金標(biāo)準(zhǔn) TNM 分期系統(tǒng)的預(yù)后評估。鑒于肺癌的 TNM 分期的主要內(nèi)容在近十年已經(jīng)沒有改進，它并不能解釋早期肺癌的預(yù)后差異。分子生物學(xué)分期可以改善傳統(tǒng) TNM 分期的風(fēng)險分層評估 ， 為 NSCLC 患者治療選擇和設(shè)計提供參考。分子生物學(xué)分期可 以致癌基因、致癌蛋白產(chǎn)物、生長因子或受體為檢測目 標(biāo) ， 應(yīng)用于原發(fā)灶、淋巴結(jié)、骨髓或血清，從而在 惡性疾病早期建立診斷、評估預(yù)后、檢測微轉(zhuǎn)移以及預(yù)測化 療耐藥。 基因組及蛋白質(zhì)組學(xué)可以用于確定腫瘤的基因組或 /和蛋白質(zhì)組學(xué)圖與正常組織或不同于其它組織的差異。此外，基因及蛋白表達(dá)圖譜通過改善分級來改善肺癌的臨床處理，或者通過提供數(shù)據(jù)去發(fā)展