【文章內(nèi)容簡介】 杏葉藥物藥理化學成分及臨床效果進行了廣泛地研究。銀杏葉提取物在亞洲和歐洲國家中年銷售額在 5 億美元以上。 二、項目市場前景分析： 銀杏為目前世界上較為成熟的植物提取物，以銀杏提取物為原料制成的各種制劑，科學家的應用于藥物、保健食品、功能性飲料等產(chǎn)品。銀杏制劑是近年暢銷的中成藥品種，在心腦血管用藥中處于比較重要的地位。在全球的天然藥物中，銀杏制劑是用量最大的品種之一。中國的銀杏制劑市場在 1997— 2021 年曾經(jīng)快速增長，各地大量種植銀杏樹、開辟種植園。 2021— 2021 年，銀杏制劑藥物的各 種劑型均受市場歡迎，片劑、注射劑成為制劑市場的主導劑型。膠囊、滴劑也展示了良好的發(fā)展?jié)摿ΑＴ谥袊a(chǎn)銷售銀杏制劑的企業(yè) 30 余家，有銀杏制劑的原研企業(yè) —— 德國威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國博福 —— 益普生國際專業(yè)好文檔 制藥公司（達納康）、北京雙鶴制區(qū)股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（ 999 銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡欣通）等。但具備國藥準字的產(chǎn)品占少數(shù)。從銀杏葉制劑醫(yī)院市場集中度看，德國威瑪舒培大藥廠、浙江康恩貝制藥公司、上海中藥制藥一廠、廣東深圳海 王藥業(yè)有限公司等 5 家企業(yè)的市場占有率達到 %。其中德國威瑪舒培大藥廠金納多占有最大用藥份額為 %。 法國博福 —— 益普生制藥集團 2021 年全球銷售收入 億歐元。從黏土中提取有效成份而制成的治療兒童腹瀉藥思密達和從銀杏葉中提取有效成分而制成的藥物達納康，在去年其全部產(chǎn)品銷售額中占據(jù)著 %的份額。韓國第三大跨國公司 SK 研發(fā)的治療高血壓的銀杏葉提取藥物， 2021 年銷售額達到 1300 萬美元，超過中國同類最好企業(yè)。貴州益佰制藥的“銀杏達莫”注射液在處方藥市場的進攻咄咄逼人，營銷手段豐富多彩， 10 萬大獎滿天飛，臨床推廣手冊、單面更是精心策劃，益佰制藥作為民營制藥的生力軍，勇猛有余，如能實施良好的客戶關系策略，將成為中國制藥領土完整域的一匹黑馬。 中國的銀杏制劑市場目前 仍然處于嬰兒時期，未來的空間巨大。國產(chǎn)品種和進口品種可以說仍然處于同一起跑線上，各自具備成為領跑者的機會。 銀杏葉制劑產(chǎn)品已被世界所公認 .目前主要的市場情況如下 : 目前的我國市場現(xiàn)狀僅處在一個剛認識、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國的市場空間是巨大的，是不可限量的。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達 120 億元，并每年 80%的速率遞 增，這是其他任何中藥材所沒有的。國內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國人對銀杏葉制劑產(chǎn)品的認識處在一個剛剛萌芽的階段。 如凍干粉針等至今是一片空白，還沒有國家新藥，處在研究階段，主要靠進口。國內(nèi)的銀杏葉粗提物 80%以上出口到國外。 國外市場： 從 70年代中期起，德國每年從韓國進口達 1000萬美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價格為 2500 美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。 80 年代從中國進口銀杏葉。據(jù) 80年代初統(tǒng)計，世界年銷售額達 40 億美元。 90 年代初，韓國各制藥業(yè)企業(yè)每年在國內(nèi)收購銀杏樹葉 3000～ 4000 噸用于專業(yè)好文檔 制造藥品。據(jù)韓國有關企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關的產(chǎn)品在韓國和國際上擁有廣闊的市場。在韓國境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為 1000 億韓元。在美國，這些產(chǎn)品的年銷售額可達 20 億美元。韓國各企業(yè)在擴大銀杏葉綜合加工設施的同時，還派遣人員到海外進行市場調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領國際市場。目前韓國制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國和法國的制藥業(yè)廠家每年從韓國進口 1200 噸銀杏樹葉，價值約 350 萬美元。韓國東方制藥業(yè)公司認為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以 獲得1億美元的利潤。 國外市場如歐美市場、日韓市場已經(jīng)是越來越成熟，消費群體對銀杏葉制劑及銀杏的認識越來越深刻，越來越龐大。外國從 80 年代中期對中國的銀杏葉進行掠奪式的搶購。銀杏葉原料和提取物市場穩(wěn)步上升。 銀杏葉制劑市場一直是新藥開發(fā)的熱門，由于產(chǎn)品的前景好，市場廣闊，利潤空間大。但真正開發(fā)轉化為大生產(chǎn)而投放于市場的產(chǎn)品僅僅是銀杏葉片、膠囊等低附加值產(chǎn)品，真正的高附加值產(chǎn)品至今是空白，隨著心腦血管疾病的患病率正在逐年不斷的增大，因此，銀杏葉制劑產(chǎn)品的市場前景是不容置疑的。 從 03 年開始進行應來了銀杏葉開發(fā) 的第二個高峰期，有專家預測說銀杏葉產(chǎn)品的開發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動中國人對銀杏系列產(chǎn)品的高度消費觀念的進一步提高，帶動中國銀杏產(chǎn)業(yè)的更大發(fā)展。 本產(chǎn)品銀杏葉凍干粉產(chǎn)品將填補世界空白，正常投產(chǎn)后將實現(xiàn)年銷售收入10億元，利稅 億元。 三、項目研究工作概況 （一）功能主治及命名依據(jù) 本品具活血化瘀通經(jīng)活絡之功效，用于缺血性腦中風。中醫(yī)辯證屬中經(jīng)絡氣虛血瘀證，癥見半身不遂，口知歪斜，言語匯謇澀或不語，感覺減或消失，面色恍白，氣短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足腫脹，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄白或白膩，脈沉細、細緩或細 弦者。本品由銀杏葉一味藥制成，劑型為凍干粉劑。根據(jù)新藥審批辦法《有關中藥新藥部分的修訂和補充規(guī)定命名原則》中主要藥物加劑型的方法，命名為注射用銀杏葉凍干粉。 （二）處方來源，選題目的、選題依據(jù) 專業(yè)好文檔 注射用銀杏葉凍干粉的處方為科研方。銀杏在我國有漫長的藥用、食用史，素有活化石之稱。據(jù)《食療本草》記載，其可用于心悸怔中，肺虛咳喘等癥。特別是近十年來，國內(nèi)外對銀杏葉提取物（ GEB）進行了較深入的研究。鑒于西藥在治療中風病時尚不能避免嚴懲的副作用，故我公司科研人員把傳統(tǒng)醫(yī)學理論與現(xiàn)代藥理研究成果相結合，運用現(xiàn)代制藥工 藝技術研制而成具有臨床療效確切、使用安全，起效迅速的中藥二類新藥 —— 注射用銀杏葉凍干粉。 中風又名卒中。本病起病急驟，證見多端，變化迅速，與風性善行數(shù)變的特征相似，故以中風名之。是以卒然昏仆，不省人事，伴口眼歪斜，半身不遂，語言不利，或不經(jīng)錯仆而僅以 僻不遂為主的一種疾病。中醫(yī)學認為：其發(fā)生的主要因素在于患者平素氣血虧虛，與心、肝、腎三臟陰陽失調(diào)，加之憂思惱怒，或飲酒飽食，或外邪侵襲等誘因，以致氣血運行受阻，肌膚筋脈失于濡養(yǎng)：或陰虧于下，肝陽暴張，陽化風動，血隨氣逆，挾痰挾火，橫竄經(jīng)隧，蒙蔽清竅，而形成上 實下虛，陰陽互不維系的危急證候。 西醫(yī)學認為腦卒中是指“發(fā)展迅速，具有血管源性腦功能局灶性障礙，并且持續(xù)時間超過 24小時或引起死亡的臨床癥候群”。因為它泛指所有腦血管病的突然發(fā)作，故又稱：“腦血管意外”。將腦血管病分為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血、腦梗塞、腦血管痙攣等。引起腦座中的危險因素主要有高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥，血液高粘滯綜合癥等疾病。因此中風病是中老年人最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高，致殘率高的特點。我國近年統(tǒng)計表明腦卒中發(fā)病率為120～ 180/10 萬人，患病人數(shù)約 500～ 600 萬人。 每年死于腦卒中者約 100 萬人，幸存者約 3/4 不同程度喪失勞動能力，重度致殘者占 40%以上，每年新發(fā)病約130～ 150 萬人，其中 60 萬以上的病例為腦梗塞患者。因此，如何提高腦血管病在恢復期的治愈率，改善患者的生存質(zhì)量，已成為國內(nèi)外醫(yī)學研究的重要課題。 西醫(yī)學治療缺血性腦卒中的方法主要有以下：增加腦血流量，包括顱內(nèi)外動脈旁路搭橋術，能使座中的死亡率和再發(fā)率減少 20%；由于缺血性腦卒中 80%以上是由血栓或栓塞造成的，因此，鏈激酶和尿激酶等溶栓劑常作為腦栓塞的常規(guī)治療，能改善病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀促進神經(jīng)功能擴張半球周 圍的正常血管床，但往往不能增加缺血區(qū)血的流量；抗血小板和抗凝治療經(jīng)證明是有臨床療效的方法，抗血小板藥物臨床主要有 ASP、潘生丁、噻氯吡啶等，此類藥物可顯著降低專業(yè)好文檔 腦卒中的復發(fā)率。甘露醇、速尿、腎上腺糖皮質(zhì)激素是腦卒中胖子水療法的主要措施之一，迅速使用脫水劑能減輕癥狀或拯救生命。鈣離子拮抗劑，阿片受體拮抗劑，血小板激活因子拮抗劑對缺血性腦傷有保護治療作用。 上述治療對于急性期挽救病人的生命起到了積極的作用。但西醫(yī)往往重治療，輕康復，忽略了病人恢復期功能的治療，且從西醫(yī)角度來看，目前對恢復期尚無積極有效的治療方法， 中醫(yī)治療本病強調(diào)標本兼治，結合中醫(yī)的針炙、推拿、藥浴等方法，對于降低腦卒中后的致死率，致殘率、復發(fā)率起到了顯著作用。 中醫(yī)學認為中風恢復期的基礎為本虛標實，本虛主要為氣虛，陰虛，兼夾標實主要為血瘀。本虛者，因年老體虛，腎精虧虛，而“肝腎同源”，故腎精虧虛可致肝血不足，肝腎陰虛，陰虛無以制陽，則風陽亢張，上擾清竊，或操持過度，形神失養(yǎng)，致陰血暗耗，虛陽化風，擾動為患；或房室不節(jié)，縱欲傷精，致水虧于下，火旺于上，發(fā)為本病。瘀血者多因正氣虛衰，氣虛運血無力，血腦瘀滯；或暴怒傷肝，肝陽暴亢，血隨氣逆，上壅清竊，瘀結 于腦脈；或肝氣郁結，氣滯血瘀，發(fā)為本病，因此治療上強調(diào)標本兼治，祛邪與扶正并舉。再結合中醫(yī)的針灸、推拿、藥浴等方法，更與西醫(yī)相配合，從整體上調(diào)調(diào)機體的失衡狀態(tài)，可改善大腦局部的神經(jīng)及血管功能，對于降低腦卒中后的致死率、致殘率、復發(fā)率起到了顯著的作用。 目前，用于治療腦卒中恢復期的中草藥近百種，現(xiàn)代藥學研究和臨床研究均證實對該病有確切的療效，且新藥不斷出現(xiàn)，但是隨著我國人口老齡化問題的日趨嚴重，腦中風病人急劇上升，治療腦中風恢復期的藥物遠遠不能滿足病人的需求。 現(xiàn)代醫(yī)學研究證明銀杏葉中含有黃酮類化合物，萜類化 合物等生物活性成份，這些成份具有相當強烈的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)過剩的自由基，阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機體的免疫力等。其黃酮類成份，能擴冠；改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，還有高層這敏，抗休克、抗器官移植排斥反應等作用，是首選的治療心腦血管疾病的天然藥物。因此，開發(fā)和利用銀杏葉治療心、腦血管疾病有著廣闊的前景。 （三）制備工藝及其研究資料 制備工藝 專業(yè)好文檔 工藝研究 用正交試驗法確定最佳提取工藝。 （四）與質(zhì)量有前的理化性質(zhì)研究資料及文獻資料 銀杏葉為現(xiàn)行版藥典收載藥材，有據(jù)可查。 （五）臨床試驗用藥品的 原料（藥材）和成品的質(zhì)量標準草案及臣草說明 我們對該藥組方擬定了質(zhì)量標準草案及起草說明。 鑒別 對本品銀杏葉采用薄層色譜法鑒別，斑點清晰，故列入標準中。 含量測定 本品每瓶含總黃酮醇苷不得少五 、每瓶含銀杏總內(nèi)酯不得少于 。 并經(jīng)中試，連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，初步制定了臨床試驗用藥品的原料（藥材）和成品質(zhì)量標準草案及起草說明。 （六）臨床試驗用藥品的初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料 經(jīng)過三個月的正常室溫下放置考核，本品在臨床研究用藥品包裝，在常溫下質(zhì)量是穩(wěn)定的，直接與藥物接 觸的包裝材料對藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性無影響。 （七）臨床試驗用樣品及其質(zhì)量檢驗和衛(wèi)生標準檢驗報告書（樣品數(shù)量至少應為全檢需要量的 3倍） 產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生學指標符合標準。 （八）與功能主治有關的主要藥效學試驗資料及文獻資料 銀杏葉凍干粉 iv 、 、 生藥 /kg能顯著降低局灶性腦缺血再灌注后大鼠腦組織的梗塞范圍和含水量，改善其神經(jīng)行為。腦組織勻漿生化指標檢測發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低腦組織中 MDA 含量，升高 SOD 含量。腦組織病理切片顯示該藥對神經(jīng)細胞保護作用明顯。表明該藥對大鼠實驗性局灶性腦缺血有顯 著的保護作用。銀杏葉凍干粉 iv 能明顯縮短實驗性彌散性全腦缺血大鼠的翻正反射恢復時間，還能顯著降低腦缺血再灌注后腦組織中伊文思藍的含量。即降低腦血管通透性，表明該藥對大鼠實驗性彌散性全腦缺血有保護作用。 銀杏葉凍干粉 iv能明顯增加小鼠急性不完全性腦缺血后 2h 內(nèi)的存活數(shù)，表明該藥對小鼠急性不完全性腦缺血有保護作用， iv 的 ED50為 （ 95%可信限為 — ） 。 Iv 后 10min 即開始起效，達峰時間 20min 左右，持續(xù)時間可達 120min 以上。同一劑量組 iv 的效應強于 ig。還能明顯延 長小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時間，表明該能提高小鼠耐缺氧的能力。銀杏圳凍干粉 iv 給藥對專業(yè)好文檔 麻醉犬的腦血浪量，腦血管阻力，血壓，心率和心電均無明顯影響。銀杏葉凍干粉對 PAF 誘導家兔體外血小板聚集有明顯抑制作用。對 ADP誘導家兔體外血小板聚集抑制作用較弱。該藥 iv 和 PAF 誘導兔體內(nèi)血小板聚集也有明顯抑制作用；該藥對血小板無明顯影響。 Iv 時可降低兔紅細胞壓積和全血粘度，尤其是對高切變速率的全血粘度改善作用更明顯，高劑量組對低、高切變速率時全血粘度均可有改善作用。 Iv 可明顯抑制大鼠和家兔動 —— 靜脈旁路血栓形成。 Iv 可明顯延 長小鼠凝血時間。 （九）一般藥理研究的試驗資料及文獻資料 家犬麻醉（戊巴比妥鋼 ）狀態(tài)下，靜脈滴注銀杏葉凍干粉大、中、小三個劑量（ 、 、 ），總體積 10ml/kg，對給藥 1 60、 90、 120 分鐘測定的血壓（ SBP、 DBP、 BP）、呼吸頻率、振幅、體溫、心率、心電圖（ P、 QRS、 ST、 T波間期、振幅）參數(shù)，均無明顯變化。 銀杏葉凍干粉大、中、小三個劑量組（ 、 、 ），按 ，藥后 30 分鐘，對小鼠腹腔注射 45mg/kg 戊巴比妥鈉，動物的睡眠時間與生理鹽水對照組比較均無統(tǒng)計學差異（ p） ；對小鼠腹腔注射 25mg/kg 戊巴比妥納動物入睡個數(shù)大劑量組與對照組比較有統(tǒng)計學差異（ p） ；對小鼠 10 分鐘內(nèi)自發(fā)活動次數(shù)，大、中劑量