【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 杏葉藥物藥理化學(xué)成分及臨床效果進(jìn)行了廣泛地研究。銀杏葉提取物在亞洲和歐洲國(guó)家中年銷售額在 5 億美元以上。 二、項(xiàng)目市場(chǎng)前景分析： 銀杏為目前世界上較為成熟的植物提取物，以銀杏提取物為原料制成的各種制劑，科學(xué)家的應(yīng)用于藥物、保健食品、功能性飲料等產(chǎn)品。銀杏制劑是近年暢銷的中成藥品種，在心腦血管用藥中處于比較重要的地位。在全球的天然藥物中，銀杏制劑是用量最大的品種之一。中國(guó)的銀杏制劑市場(chǎng)在 1997— 2021 年曾經(jīng)快速增長(zhǎng)，各地大量種植銀杏樹、開辟種植園。 2021— 2021 年，銀杏制劑藥物的各 種劑型均受市場(chǎng)歡迎，片劑、注射劑成為制劑市場(chǎng)的主導(dǎo)劑型。膠囊、滴劑也展示了良好的發(fā)展?jié)摿?。在中?guó)生產(chǎn)銷售銀杏制劑的企業(yè) 30 余家，有銀杏制劑的原研企業(yè) —— 德國(guó)威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國(guó)博福 —— 益普生國(guó)際專業(yè)好文檔 制藥公司（達(dá)納康）、北京雙鶴制區(qū)股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（ 999 銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡(luò)欣通）等。但具備國(guó)藥準(zhǔn)字的產(chǎn)品占少數(shù)。從銀杏葉制劑醫(yī)院市場(chǎng)集中度看，德國(guó)威瑪舒培大藥廠、浙江康恩貝制藥公司、上海中藥制藥一廠、廣東深圳海 王藥業(yè)有限公司等 5 家企業(yè)的市場(chǎng)占有率達(dá)到 %。其中德國(guó)威瑪舒培大藥廠金納多占有最大用藥份額為 %。 法國(guó)博福 —— 益普生制藥集團(tuán) 2021 年全球銷售收入 億歐元。從黏土中提取有效成份而制成的治療兒童腹瀉藥思密達(dá)和從銀杏葉中提取有效成分而制成的藥物達(dá)納康，在去年其全部產(chǎn)品銷售額中占據(jù)著 %的份額。韓國(guó)第三大跨國(guó)公司 SK 研發(fā)的治療高血壓的銀杏葉提取藥物， 2021 年銷售額達(dá)到 1300 萬美元，超過中國(guó)同類最好企業(yè)。貴州益佰制藥的“銀杏達(dá)莫”注射液在處方藥市場(chǎng)的進(jìn)攻咄咄逼人，營(yíng)銷手段豐富多彩， 10 萬大獎(jiǎng)滿天飛，臨床推廣手冊(cè)、單面更是精心策劃，益佰制藥作為民營(yíng)制藥的生力軍，勇猛有余，如能實(shí)施良好的客戶關(guān)系策略，將成為中國(guó)制藥領(lǐng)土完整域的一匹黑馬。 中國(guó)的銀杏制劑市場(chǎng)目前 仍然處于嬰兒時(shí)期，未來的空間巨大。國(guó)產(chǎn)品種和進(jìn)口品種可以說仍然處于同一起跑線上，各自具備成為領(lǐng)跑者的機(jī)會(huì)。 銀杏葉制劑產(chǎn)品已被世界所公認(rèn) .目前主要的市場(chǎng)情況如下 : 目前的我國(guó)市場(chǎng)現(xiàn)狀僅處在一個(gè)剛認(rèn)識(shí)、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國(guó)的市場(chǎng)空間是巨大的，是不可限量的。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達(dá) 120 億元，并每年 80%的速率遞 增，這是其他任何中藥材所沒有的。國(guó)內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國(guó)人對(duì)銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)處在一個(gè)剛剛萌芽的階段。 如凍干粉針等至今是一片空白，還沒有國(guó)家新藥，處在研究階段，主要靠進(jìn)口。國(guó)內(nèi)的銀杏葉粗提物 80%以上出口到國(guó)外。 國(guó)外市場(chǎng)： 從 70年代中期起，德國(guó)每年從韓國(guó)進(jìn)口達(dá) 1000萬美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為 2500 美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。 80 年代從中國(guó)進(jìn)口銀杏葉。據(jù) 80年代初統(tǒng)計(jì)，世界年銷售額達(dá) 40 億美元。 90 年代初，韓國(guó)各制藥業(yè)企業(yè)每年在國(guó)內(nèi)收購(gòu)銀杏樹葉 3000～ 4000 噸用于專業(yè)好文檔 制造藥品。據(jù)韓國(guó)有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國(guó)和國(guó)際上擁有廣闊的市場(chǎng)。在韓國(guó)境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為 1000 億韓元。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá) 20 億美元。韓國(guó)各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。目前韓國(guó)制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國(guó)和法國(guó)的制藥業(yè)廠家每年從韓國(guó)進(jìn)口 1200 噸銀杏樹葉，價(jià)值約 350 萬美元。韓國(guó)東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以 獲得1億美元的利潤(rùn)。 國(guó)外市場(chǎng)如歐美市場(chǎng)、日韓市場(chǎng)已經(jīng)是越來越成熟，消費(fèi)群體對(duì)銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識(shí)越來越深刻，越來越龐大。外國(guó)從 80 年代中期對(duì)中國(guó)的銀杏葉進(jìn)行掠奪式的搶購(gòu)。銀杏葉原料和提取物市場(chǎng)穩(wěn)步上升。 銀杏葉制劑市場(chǎng)一直是新藥開發(fā)的熱門，由于產(chǎn)品的前景好，市場(chǎng)廣闊，利潤(rùn)空間大。但真正開發(fā)轉(zhuǎn)化為大生產(chǎn)而投放于市場(chǎng)的產(chǎn)品僅僅是銀杏葉片、膠囊等低附加值產(chǎn)品，真正的高附加值產(chǎn)品至今是空白，隨著心腦血管疾病的患病率正在逐年不斷的增大，因此，銀杏葉制劑產(chǎn)品的市場(chǎng)前景是不容置疑的。 從 03 年開始進(jìn)行應(yīng)來了銀杏葉開發(fā) 的第二個(gè)高峰期，有專家預(yù)測(cè)說銀杏葉產(chǎn)品的開發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動(dòng)中國(guó)人對(duì)銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步提高，帶動(dòng)中國(guó)銀杏產(chǎn)業(yè)的更大發(fā)展。 本產(chǎn)品銀杏葉凍干粉產(chǎn)品將填補(bǔ)世界空白，正常投產(chǎn)后將實(shí)現(xiàn)年銷售收入10億元，利稅 億元。 三、項(xiàng)目研究工作概況 （一）功能主治及命名依據(jù) 本品具活血化瘀通經(jīng)活絡(luò)之功效，用于缺血性腦中風(fēng)。中醫(yī)辯證屬中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證，癥見半身不遂，口知歪斜，言語匯謇澀或不語，感覺減或消失，面色恍白，氣短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足腫脹，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)、細(xì)緩或細(xì) 弦者。本品由銀杏葉一味藥制成，劑型為凍干粉劑。根據(jù)新藥審批辦法《有關(guān)中藥新藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定命名原則》中主要藥物加劑型的方法，命名為注射用銀杏葉凍干粉。 （二）處方來源，選題目的、選題依據(jù) 專業(yè)好文檔 注射用銀杏葉凍干粉的處方為科研方。銀杏在我國(guó)有漫長(zhǎng)的藥用、食用史，素有活化石之稱。據(jù)《食療本草》記載，其可用于心悸怔中，肺虛咳喘等癥。特別是近十年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)銀杏葉提取物（ GEB）進(jìn)行了較深入的研究。鑒于西藥在治療中風(fēng)病時(shí)尚不能避免嚴(yán)懲的副作用，故我公司科研人員把傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代藥理研究成果相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代制藥工 藝技術(shù)研制而成具有臨床療效確切、使用安全，起效迅速的中藥二類新藥 —— 注射用銀杏葉凍干粉。 中風(fēng)又名卒中。本病起病急驟，證見多端，變化迅速，與風(fēng)性善行數(shù)變的特征相似，故以中風(fēng)名之。是以卒然昏仆，不省人事，伴口眼歪斜，半身不遂，語言不利，或不經(jīng)錯(cuò)仆而僅以 僻不遂為主的一種疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：其發(fā)生的主要因素在于患者平素氣血虧虛，與心、肝、腎三臟陰陽失調(diào)，加之憂思惱怒，或飲酒飽食，或外邪侵襲等誘因，以致氣血運(yùn)行受阻，肌膚筋脈失于濡養(yǎng)：或陰虧于下，肝陽暴張，陽化風(fēng)動(dòng)，血隨氣逆，挾痰挾火，橫竄經(jīng)隧，蒙蔽清竅，而形成上 實(shí)下虛，陰陽互不維系的危急證候。 西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中是指“發(fā)展迅速，具有血管源性腦功能局灶性障礙，并且持續(xù)時(shí)間超過 24小時(shí)或引起死亡的臨床癥候群”。因?yàn)樗褐杆心X血管病的突然發(fā)作，故又稱：“腦血管意外”。將腦血管病分為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血、腦梗塞、腦血管痙攣等。引起腦座中的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥，血液高粘滯綜合癥等疾病。因此中風(fēng)病是中老年人最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高，致殘率高的特點(diǎn)。我國(guó)近年統(tǒng)計(jì)表明腦卒中發(fā)病率為120～ 180/10 萬人，患病人數(shù)約 500～ 600 萬人。 每年死于腦卒中者約 100 萬人，幸存者約 3/4 不同程度喪失勞動(dòng)能力，重度致殘者占 40%以上，每年新發(fā)病約130～ 150 萬人，其中 60 萬以上的病例為腦梗塞患者。因此，如何提高腦血管病在恢復(fù)期的治愈率，改善患者的生存質(zhì)量，已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重要課題。 西醫(yī)學(xué)治療缺血性腦卒中的方法主要有以下：增加腦血流量，包括顱內(nèi)外動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)，能使座中的死亡率和再發(fā)率減少 20%；由于缺血性腦卒中 80%以上是由血栓或栓塞造成的，因此，鏈激酶和尿激酶等溶栓劑常作為腦栓塞的常規(guī)治療，能改善病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀促進(jìn)神經(jīng)功能擴(kuò)張半球周 圍的正常血管床，但往往不能增加缺血區(qū)血的流量；抗血小板和抗凝治療經(jīng)證明是有臨床療效的方法，抗血小板藥物臨床主要有 ASP、潘生丁、噻氯吡啶等，此類藥物可顯著降低專業(yè)好文檔 腦卒中的復(fù)發(fā)率。甘露醇、速尿、腎上腺糖皮質(zhì)激素是腦卒中胖子水療法的主要措施之一，迅速使用脫水劑能減輕癥狀或拯救生命。鈣離子拮抗劑，阿片受體拮抗劑，血小板激活因子拮抗劑對(duì)缺血性腦傷有保護(hù)治療作用。 上述治療對(duì)于急性期挽救病人的生命起到了積極的作用。但西醫(yī)往往重治療，輕康復(fù)，忽略了病人恢復(fù)期功能的治療，且從西醫(yī)角度來看，目前對(duì)恢復(fù)期尚無積極有效的治療方法， 中醫(yī)治療本病強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，結(jié)合中醫(yī)的針炙、推拿、藥浴等方法，對(duì)于降低腦卒中后的致死率，致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著作用。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)恢復(fù)期的基礎(chǔ)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為氣虛，陰虛，兼夾標(biāo)實(shí)主要為血瘀。本虛者，因年老體虛，腎精虧虛，而“肝腎同源”，故腎精虧虛可致肝血不足，肝腎陰虛，陰虛無以制陽，則風(fēng)陽亢張，上擾清竊，或操持過度，形神失養(yǎng)，致陰血暗耗，虛陽化風(fēng)，擾動(dòng)為患；或房室不節(jié)，縱欲傷精，致水虧于下，火旺于上，發(fā)為本病。瘀血者多因正氣虛衰，氣虛運(yùn)血無力，血腦瘀滯；或暴怒傷肝，肝陽暴亢，血隨氣逆，上壅清竊，瘀結(jié) 于腦脈；或肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，發(fā)為本病，因此治療上強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，祛邪與扶正并舉。再結(jié)合中醫(yī)的針灸、推拿、藥浴等方法，更與西醫(yī)相配合，從整體上調(diào)調(diào)機(jī)體的失衡狀態(tài)，可改善大腦局部的神經(jīng)及血管功能，對(duì)于降低腦卒中后的致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著的作用。 目前，用于治療腦卒中恢復(fù)期的中草藥近百種，現(xiàn)代藥學(xué)研究和臨床研究均證實(shí)對(duì)該病有確切的療效，且新藥不斷出現(xiàn)，但是隨著我國(guó)人口老齡化問題的日趨嚴(yán)重，腦中風(fēng)病人急劇上升，治療腦中風(fēng)恢復(fù)期的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明銀杏葉中含有黃酮類化合物，萜類化 合物等生物活性成份，這些成份具有相當(dāng)強(qiáng)烈的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)過剩的自由基，阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機(jī)體的免疫力等。其黃酮類成份，能擴(kuò)冠；改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，還有高層這敏，抗休克、抗器官移植排斥反應(yīng)等作用，是首選的治療心腦血管疾病的天然藥物。因此，開發(fā)和利用銀杏葉治療心、腦血管疾病有著廣闊的前景。 （三）制備工藝及其研究資料 制備工藝 專業(yè)好文檔 工藝研究 用正交試驗(yàn)法確定最佳提取工藝。 （四）與質(zhì)量有前的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料 銀杏葉為現(xiàn)行版藥典收載藥材，有據(jù)可查。 （五）臨床試驗(yàn)用藥品的 原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及臣草說明 我們對(duì)該藥組方擬定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。 鑒別 對(duì)本品銀杏葉采用薄層色譜法鑒別，斑點(diǎn)清晰，故列入標(biāo)準(zhǔn)中。 含量測(cè)定 本品每瓶含總黃酮醇苷不得少五 、每瓶含銀杏總內(nèi)酯不得少于 。 并經(jīng)中試，連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，初步制定了臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。 （六）臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 經(jīng)過三個(gè)月的正常室溫下放置考核，本品在臨床研究用藥品包裝，在常溫下質(zhì)量是穩(wěn)定的，直接與藥物接 觸的包裝材料對(duì)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性無影響。 （七）臨床試驗(yàn)用樣品及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的 3倍） 產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)。 （八）與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 銀杏葉凍干粉 iv 、 、 生藥 /kg能顯著降低局灶性腦缺血再灌注后大鼠腦組織的梗塞范圍和含水量，改善其神經(jīng)行為。腦組織勻漿生化指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低腦組織中 MDA 含量，升高 SOD 含量。腦組織病理切片顯示該藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用明顯。表明該藥對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性局灶性腦缺血有顯 著的保護(hù)作用。銀杏葉凍干粉 iv 能明顯縮短實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血大鼠的翻正反射恢復(fù)時(shí)間，還能顯著降低腦缺血再灌注后腦組織中伊文思藍(lán)的含量。即降低腦血管通透性，表明該藥對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血有保護(hù)作用。 銀杏葉凍干粉 iv能明顯增加小鼠急性不完全性腦缺血后 2h 內(nèi)的存活數(shù)，表明該藥對(duì)小鼠急性不完全性腦缺血有保護(hù)作用， iv 的 ED50為 （ 95%可信限為 — ） 。 Iv 后 10min 即開始起效，達(dá)峰時(shí)間 20min 左右，持續(xù)時(shí)間可達(dá) 120min 以上。同一劑量組 iv 的效應(yīng)強(qiáng)于 ig。還能明顯延 長(zhǎng)小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時(shí)間，表明該能提高小鼠耐缺氧的能力。銀杏圳凍干粉 iv 給藥對(duì)專業(yè)好文檔 麻醉犬的腦血浪量，腦血管阻力，血壓，心率和心電均無明顯影響。銀杏葉凍干粉對(duì) PAF 誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集有明顯抑制作用。對(duì) ADP誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集抑制作用較弱。該藥 iv 和 PAF 誘導(dǎo)兔體內(nèi)血小板聚集也有明顯抑制作用；該藥對(duì)血小板無明顯影響。 Iv 時(shí)可降低兔紅細(xì)胞壓積和全血粘度，尤其是對(duì)高切變速率的全血粘度改善作用更明顯，高劑量組對(duì)低、高切變速率時(shí)全血粘度均可有改善作用。 Iv 可明顯抑制大鼠和家兔動(dòng) —— 靜脈旁路血栓形成。 Iv 可明顯延 長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間。 （九）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 家犬麻醉（戊巴比妥鋼 ）狀態(tài)下，靜脈滴注銀杏葉凍干粉大、中、小三個(gè)劑量（ 、 、 ），總體積 10ml/kg，對(duì)給藥 1 60、 90、 120 分鐘測(cè)定的血壓（ SBP、 DBP、 BP）、呼吸頻率、振幅、體溫、心率、心電圖（ P、 QRS、 ST、 T波間期、振幅）參數(shù)，均無明顯變化。 銀杏葉凍干粉大、中、小三個(gè)劑量組（ 、 、 ），按 ，藥后 30 分鐘，對(duì)小鼠腹腔注射 45mg/kg 戊巴比妥鈉，動(dòng)物的睡眠時(shí)間與生理鹽水對(duì)照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ p） ；對(duì)小鼠腹腔注射 25mg/kg 戊巴比妥納動(dòng)物入睡個(gè)數(shù)大劑量組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ p） ；對(duì)小鼠 10 分鐘內(nèi)自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，大、中劑量